摘要：肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管病变、肺血管阻力进行性增加为特征的疾病，是先天性心脏病最常见的和较严重的并发症，晚期可导致右心功能衰竭。患者可出现呼吸困难、乏力、心悸、心前区疼痛和晕厥，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进等临床表现。近20年来对于先天性心脏病合并肺动脉高压的基础研究、诊断和治疗有了很大的进步。2008年第四次世界肺动脉高压会议对肺动脉高压的治疗和诊断也提出了很多新的观点。本文主要介绍肺动脉高压的分类与诊断、先天性心脏病合并肺动脉高压的临床表现、体液因素的研究和治疗方法的进展。广州市妇女儿童医疗中心心脏中心陈伟丹

　　关键词：先天性心脏病 肺动脉高压 艾森曼格综合征

　　1.分类与诊断   按照2003年WHO在意大利威尼斯举办的第三次肺动脉高压专家工作组会议制定的肺动脉高压诊断分类标准（详见表1）[1]，可以大致分为：1肺动脉高压（其中包括分流性先天性心内畸形所致肺动脉高压）；2合并左心功能衰竭的肺动脉高压；3与呼吸系统或缺氧相关的肺动脉高压；4慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压；5混合性肺动脉高压。

　　表1

　　2003年威尼斯会议制定的肺循环高压诊断分类标准

　　一、肺动脉高压

　　1.特发性肺动脉高压

　　2.家族性肺动脉高压

　　3.相关因素所致

　　（1）胶原性血管病

　　（2）分流性先天性心内畸形

　　（3）门静脉高压

　　（4）HIV感染

　　（5）药物/ 毒性物质：a:食欲抑制剂；b:BMPR-2

　　（6）其他：1 型糖原过多症，Gaucher’s 病，甲状腺疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病

　　4.新生儿持续性肺动脉高压

　　5.因肺静脉和（或）毛细血管病变所导致的肺动脉高压

　　（1）肺静脉闭塞病

　　（2）肺毛细血管瘤

　　二、肺静脉高压

　　1.主要累及左房或左室的心脏疾病

　　2.二尖瓣或主动脉瓣疾病

　　三、与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压

　　1.慢性阻塞性肺疾病

　　2.间质性肺疾病

　　3.睡眠呼吸障碍

　　4.肺泡低通气综合征

　　5.慢性高原病

　　6.新生儿肺病

　　7.肺泡毛细血管发育不良

　　四、慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压

　　1.血栓栓塞近端/ 远端肺动脉

　　2.远端肺动脉梗阻

　　（1）肺栓塞［血栓，肿瘤，虫卵和（或）寄生虫，外源性物质］

　　（2）原位血栓形成

　　五、混合性肺动脉高压

　　1.类肉瘤样病

　　2.组织细胞增多症

　　3.纤维素性纵隔炎

　　4.淋巴结增大/ 肿瘤

　　5.淋巴管瘤病

　　第一类肺动脉高压（包括合并先天性心脏病的PAH）的诊断是首先病人有肺动脉高压，即静息时平均肺动脉压大于25mmHg，运动时平均肺动脉压大于30mmHg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同时符合特殊血流动力学标准，包括肺毛细血管锲压或者左室舒张末压小于15 mmHg，肺血管阻力大于3个WOOD单位[2]。先天性心脏病合并肺动脉高压发病率高，且缺乏特异的临床症状和体征，当进展为重度肺动脉高压时，其预后比较差、死亡率比较高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根据静息状态下平均肺动脉压的水平可分为轻度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因为肺动脉高压的血流动力学界定善无证据支持，且运动时肺动脉压力有强烈的年龄相关性，2008年世界肺动脉高压会议引进了新的阈值，平均肺动脉压力小于21 mmHg为正常，21～25mmHg为临界值，大于25mmHg为明确的肺动脉高压，相应的，超声心动图收缩期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s为正常，2.5～2.8m/s为临界值，大于2.8m/s为明确的肺动脉高压，并且去除了运动时肺动脉压力对肺动脉高压的界定[48]。

　　2.病理生理    先天性心脏病合并肺动脉高压的病理生理学过程一直是研究的热点，但具体的病理生理学机制善不清楚。病理学特征性改变是致丛性肺动脉病，按照Heath-Edards病理学分级可分为6级：Ⅰ级表现为中膜增厚；Ⅱ级中膜增厚合并细胞性内膜反应；Ⅲ级出现进行性内膜纤维化，管腔阻塞；Ⅳ级有广泛进行性加重的动脉扩张病变，并丛样病变形成；Ⅴ级者多数血管扩张性病变形成，含铁血黄素沉积；Ⅵ级出现坏死性动脉炎[46]。据报道有5％到10％的心天性心脏病患者发展成不同程度的肺动脉高压。先天性心脏病合并肺动脉高压临床比较最常见的有：室间隔缺损、房间隔缺损和动脉导管未闭。由于先天心脏畸形，出现体肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压的发生与发展中发挥了重要作用。肺动脉高压是一个伴随着血管收缩、血管重构的、进行性的、多因素作用的过程。早期肺动脉压力低于体循环压力，出现左向右分流，随着疾病进一步发展，肺血管壁重构，细小动脉中膜增厚，内皮纤维化，管腔阻塞，肺血管阻力进一步增加，肺动脉压力大于主动脉压力，出现了双向分流或者右向左分流，即艾森曼格综合征，随着疾病的发展，右心室负荷增加，心肌增生、肥大，最终导致难以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活质量，增加了死亡率。1998年法国Evian会议上NYHA心功能分级方法肺动脉高压严重程度分级[49]（见表2）

　　表2   Evian会议制定的肺动脉高压病人功能分级

　　Ⅰ级：  患者有肺动脉高压，但体力活动不受限

　　一般体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕

　　Ⅱ级：  患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限

　　休息是没有不适，但一般体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕

　　Ⅲ级：  患者有肺动脉高压，体力活动明显受限

　　休息是无不适，但小于一般体力活动的运动量即可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕

　　Ⅳ级：  患者有肺动脉高压并且任何活动都可引起症状的出现

　　有右心功能衰竭的体征，休息时可有呼吸困难和（或）乏力，轻微体力活动即可引起明显的上述症状

　　3.体液研究    对于先天性心脏病合并肺动脉高压体液因素的研究一直是研究的热点，包括内皮素1、前列环素、NO、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 FGF-2、钾离子通道等。

　　（1）内皮素1及其受体    内皮素1主要由血管内皮细胞产生，含有21个氨基酸的多肽，具有强烈的血管收缩作用，同时可刺激肺血管平滑肌细胞增生[21]。肺动脉高压病人血清中内皮素1水平增加，并且内皮素1水平与肺血流量和心输出量呈负相关[9，10，21]。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。2007年AP. Gomez等第一次报道了在肺动脉高压的鸡肺中内皮素mRNA水平、结缔组织生长因子和肾上腺髓质素比非肺动脉高压的明显增高，相反，内皮素A受体却比非肺动脉高压的降低[3]。而组织学研究发现，艾森曼格综合症的病人肺动脉内皮素受体表达增加[4]。

　　 (2)前列环素    前列环素由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生，通过与靶细胞特殊受体结合增加细胞内cAMP水平而对肺血管有较强舒张作用，还可以抑制血小板凝集和血管平滑肌细胞的增生，防止血管重构。另外前列环素还可抑制平滑肌细胞释放内皮素1[35]。肺动脉高压时，肺血管前列环素生成减少[12]。前列环素是主要的花生四烯酸代谢产物，具有强烈舒张血管、抑制血小板活性和抗细胞增殖特性。在肺动脉高压患者尿液中，前列环素代谢产物水平下降，并且在肺动脉高压患者肺中、小血管中前列环素合成酶生成减少[11]。

　　(3)NO及NOS    NO由NOS合成，具有强烈舒张血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌细胞增殖作用。NOS可以分为3个亚型：内皮性NOS、神经元性NOS和可诱导性NOS，分别出现在内皮细胞、神经元细胞和巨噬细胞中，当血管内皮细胞受到切应力的刺激或者一些特殊的血管舒张因子与受体结合时，内皮细胞合成并释放NO，NO进入邻近的血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，导致细胞间cGMP增加并且引起平滑肌舒张的级联反应。体肺分流后肺血流量增加，NO基础生成量减少或NO生成能力下降在肺血管反应性的改变中发挥了重要作用[18]。肺动脉高压患者肺血管内皮源性NO生成减少[11，13]。1998年Black. Stephen M等报道了肺血流量增加的4周龄的羊肺组织中eNOS蛋白表达量和mRNA均增加，而且仅局限于肺血管内皮中，而且全肺eNOS活性增加，说明了体肺分流所致肺动脉高压早期，eNOS基因表达和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等报道了NO可以减少2型肺泡上皮细胞肺表面活性物质的表达，且部分是通过增加内皮素1的分泌和减少细胞外信号调节激酶1/2MAPKs起作用的。同时NO还可以降低肺泡表面活性物质的活性[15，16，17]。

　　（4）其他    FGF-2在肺动脉高压时肺血管重构发挥了重要作用。2007年Wedgwood S等报道了肺血流量增加和肺动脉高压对FGF-2表达的影响的研究中，发现体肺分流致肺血流量增加和肺动脉高压的羊出生4周后，FGF-2及其mRNA表达量均增加[19]。钾离子通道在血管舒张是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、碱中毒和切应力所致肺血管的舒张作用，都有钾离子通道的参与。2002年Cornfield DN等报道了肺血流量增加对钾离子通道的影响的研究中发现，肺血流量增加时钙敏感性钾离子通道表达增加，而PH敏感性钾离子通道表达减少[8]。VEGF和内皮素转化酶1可能也是促进血流量增加时肺血管的重构。2007年Gorenflo M等报道了在肺血流量增加3个月的小猪肺血管中，发现肺动脉压力明显增加，血管中膜增厚，血管内皮VEGF-A增加，内皮素转化酶1mRNA相关基因表达增高1.8倍， VEGF-A mRNA比对照组增高2.5倍，而VEGF受体1和受体2mRNA却下降[20]。另外，肺血流增加可导致2型肺泡细胞上皮细胞肺表面活性物质生成减少，但Jorge A. Gutierrez等发现肺血流量增加早期，肺表面活性物质并不减少[23，24]。TGF-beta1（转化生长因子）在先天性心脏病合并肺动脉高压的肺血管中表达也增加，与肺动脉高压的发生发展相关系[40]。

　　4.治疗    小儿先天性心脏病术后严重肺动脉高压治疗与原发性肺动脉高压很相似，具有典型艾森曼格综合症症状的儿童根据年龄、性别和成熟情况给与内皮素受体拮抗剂或者sildenafil（西地那非）治疗，肺血管阻力较高且未接受手术治疗的儿童通常早期就可出现症状，也需要相似的治疗。

　　近20年来体液因素研究的进展给肺动脉高压的治疗带来了很多进步，肺动脉高压基础治疗包括：抗凝治疗、NO吸入、强心药物、利尿剂等。以下主要介绍与内皮素1、前列环素和磷酸二酯酶-5相关治疗和肺动脉高压患者的肺移植治疗。

　　（1）内皮素受体拮抗剂    血管内皮源性内皮素在缺氧时肺血管收缩、肺动脉高压、右心室肥大和肺血管重构发挥着重要的作用，这预示着内皮素受体阻滞剂对肺动脉高压的治疗可能是有效的。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。 1993年内皮素双重受体拮抗剂Bosentan（波生坦）问世，Bosentan可以选择性作用于肺血管，使血管舒张，降低肺动脉压力；在慢性缺氧性肺动脉高压大鼠研究中发现Bosentan可逆转血管壁增生、肥厚；抑制内皮素1介导的胶原形成，抗纤维化作用，抑制心肌纤维化，还可通过NO的生成使血管内皮舒张功能得到恢复。Bosentan的临床应用明显提高了患者的运动耐量、生活质量，改善心功能。2007年M D’Alto报道了22名先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，平均年龄28岁，以口服Bosentan治疗，每天两次，每次62.5mg，治疗4周后改为125mg每天两次，所有患者对Bosentan耐受好，未出现严重不良反应，随访1年，统计结果见表3，患者血氧饱和度增加，心功能改善，运动耐量增加，肺血管阻力明显降低，且均具有显著统计学差异，肝功能检查发现转氨酶均在正常高值3倍以内[27]。2006年Sitbon等报道了Bosentan用于治疗先天性心脏病合并肺动脉高压可改善大部分病人的运动耐量、功能分级和血流动力学，而未出现严重不良反应[45]。也有证据表明Bosentan具有潜在性肝脏毒性，并且具有潜在致畸作用[28]。Lubin LJ也报道了Bosentan的治疗导致了患者的死亡，死亡的原因为心功能衰竭或者呼吸系统并发症[5，6，7]。Ambrisentan（安贝生坦）是选择性内皮素A受体拮抗剂，2007年6月获得美国FDA批准用于2级到4级肺动脉高压的治疗，Galie N等报道了Ambrisentan可以显著提高患者6分钟步行距离，肝功能异常大于正常高值3倍以上的仅有3.1％，且未发现与华法令有临床相关相互作用[25]。选择性内皮素A受体拮抗剂Ambrisentan治疗肺动脉高压比非选择性内皮素受体拮抗剂（Bosentan）更具有优越性,肝功能异常发生率较低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干预体肺分流所致肺动脉高压的研究中发现，行体肺分流术并且给与Sitaxsentan和给与安慰剂的猪相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚减少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受体2）和限制了内皮素1、内皮素受体B和血管生成素1的过度表达，同时还限制了BMPR1A的表达减少，说明选择性内皮素受体拮抗剂可以在一定程度上预防体肺分流所致的肺动脉高压[33]。

　　表3  Bosentan治疗效果

　　对比项目

　　治疗前

　　治疗后

　　P值

　　氧饱和度（SO2％）

　　81（9）

　　87（6）

　　＜0.001

　　心率（次/分）

　　87（14）

　　81（10）

　　＜0.05

　　WHO心功能分级

　　3.1（0.7）

　　2.5（0.7）

　　＜0.05

　　6分钟步行距离（米）

　　320（108）

　　394（73）

　　＜0.001

　　肺血流量(l/m/m2)

　　2.8（0.9）

　　4.0（1.3）

　　＜0.001

　　全射血流量(l/m/m2)

　　3.4（1.1）

　　4.2（1.4）

　　＜0.05

　　肺血管阻力指数（WU.m2）

　　22（12）

　　14（9）

　　＜0.001

　　全血管阻力指数（WU.m2）

　　27（10）

　　23（11）

　　＜0.01

　　（2）前列环素及其类似物    静脉注射的依前列醇首先被美国FDA批准应用于原发性肺动脉高压的治疗。前列环素类似物已经被证明可以改善先天性心脏病合并肺动脉高压患者的功能能力、血氧饱和度和血流动力学。前列环素有多种制剂，有静脉注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。静脉注射前列环素已成为肺动脉高压的标准治疗，在美国、欧洲和日本的肺动脉高压治疗指南中都强烈推荐在严重肺动脉高压病人中应用，尽管持续静脉注射可能带来一些威胁生命的不良反应，如输液泵的故障、导管堵塞和感染，持续静脉注射前列环素依然是值得应用的有效治疗[36]。依前列醇善可与NO用于支气管舒张试验，特别是心脏移植前的病人[37]。Treprostinil是性质稳定的可皮下注射的前列环素类似物，药理学性质与相对血流动力学效果的依前列醇相似，试验表明皮下注射Treprostinil可以改善肺动脉高压病人的运动耐量、BDS（伯格呼吸困难分数）、心功能分级、临床症状和体征，并且长期生存率与持续静脉注射前列环素相似[38]。2002年Olschewski等报道前列环素吸入制剂可以改善严重肺动脉高压患者的运动耐量、心功能和生活质量[39]。2008年Ivy DD等报道了吸入性伊洛前列醇用于治疗儿童肺动脉高压的短期和长期疗效，研究选取了22名年龄在4.5到17.7岁之间的儿童，其中12名为原发性肺动脉高压，10名为合并先天心脏病，伊洛前列醇吸入前后行心导管介入检查及标准肺功能测试，评估6分钟步行距离、WHO心功能分级和血流动力学参数，结果证明吸入伊洛前列醇可以使一些儿童获得长期的功能改善，虽然吸入伊洛前列醇偶尔可以使支气管收缩，而且大部分病人能够耐受从静脉内的过渡到吸入性的治疗[32]。在日本已经开发了一个新的口服前列环素类似物Beraprost sodium（贝前列醇钠），可明显改善肺动脉高压患者的血流动力学[22]。前列环素与其他靶向治疗药物联合应用治疗肺动脉高压是安全而有效的。

　　（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制剂    血管内皮舒张因子NO作用于血管内皮细胞，通过提高cGMP水平而发挥血管舒张作用，而PDE5在肺血管中高度表达，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制剂可以维持NO的血管舒张作用,PDE5抑制剂如sildenafil（西地那非）对肺动脉高压病人肺血管有舒张作用[34]。2003年Bharani A等报道sildenafil应用于中重度肺动脉高压的疗效和耐受性研究中发现，sildenafil治疗过程中因未出现不良反应而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等报道了sildenafil对钙离子通道途径的影响的研究，发现sildenafil对肺血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，这作用部分是通过钙离子通道途径的作用下调TPRC1基因的表达，而TPR1基因的表达又可调控对血管平滑肌细胞增生具有调节作用的细胞内钙离子稳态[29]。2005年Galie N等报道了sildenafil治疗肺动脉高压的研究中采用了双盲、安慰剂对照研究的方法，随机选取了278名原发性肺动脉高压、合并结缔组织病的肺动脉高压和合并先天性体肺分流已行修补的肺动脉高压病人，予口服安慰剂或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，结果经安慰剂组校正，20mg组、40mg组和80mg组分别提高6分钟步行距离平均45米、46米和50米，均具有显著统计学差异，改善了WHO功能分级，并且其中220名参加了sildenafil治疗1年的研究，治疗组的6分钟步行距离增加了51米，证明sildenafil可以改善运动耐量、WHO心功能分级和血流动力学[30]。

　　功能分级2级的肺动脉高压患者推荐实用内皮素受体拮抗剂或PDE5抑制剂的靶向治疗，单一药物治疗无效可采用联合药物治疗，内皮素受体拮抗剂和/或PDE5抑制剂和/或前列环素类似物[47]。

　　  (4)肺或者心肺联合移植    对于严重肺动脉高压病人，药物治疗无效、病情持续恶化时，可选择移植治疗，而且继发于肺动脉高压的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌症，随着术后肺动脉高压病情的好转，肺动脉压和肺循环阻力减低，右心功能可逐渐恢复。移植方式包括：心肺联合移植、双肺移植、单肺移植、活体肺叶移植、异位心脏移植和多米诺心脏移植。先天性心脏病晚期出现艾森曼格综合征时行心肺联合移植不必再修补心脏缺损，且术后双肺通气和血流灌注受影响较小[41]。对于左心功能基本正常，不伴有严重冠状动脉疾病的可采用双肺移植。双肺移植所需器官较心肺联合移植少，等待供体所需时间短，且术后无需长期心脏监护，预后受移植肺相关并发症的影响，且与心肺联合移植预后无明显差别。单肺移植供体较双肺移植容易得到，供肺缺血时间、心肺转流时间和手术时间也较短，但是术后两肺通气血流比率失调，且术后感染和排斥反应会使比率失调加重，出现严重的低氧血症和呼吸困难，长期生存率和肺功能恢复较双肺移植差[42]。活体肺叶移植适用于儿童或者身材较小的成年病人，以双下肺叶移植最常见。2005年Barr ML等报道了133例活体肺叶移植，1年和5年生存率分别为70%、50%，术后肺功能和活动能力与双侧尸肺移植无明显差异，且细支气管阻塞综合征的发生率明显低于尸肺移植，提示对于严重肺疾病不能等待尸体器官的或者病情进一步恶化可能不适合尸肺移植的患者，活体肺叶移植是一个更佳的选择[43]。异位心脏移植保留了原有心脏，主要适合于左心功能衰竭导致左房压力增高，进而出现的不可逆肺循环阻力增加，长期生存率较低。多米诺心脏移植是采用心肺联合移植治疗对心脏结构影响较小的肺部疾病时，受体心脏提供给其他等待原位心脏移植的患者。这种手术方式不适合于继发于先天性心脏病的终末期肺动脉高压患者。继发于先天性心脏病的肺动脉高压终末期，肺动脉压大于50mmHg,肺循环阻力大于9个WOOD单位或者跨肺压差大于15个WOOD单位，不宜采用原位心脏移植，而应该考虑肺移植+心脏缺损修补或者心肺联合移植，二者存活率相似[44]。

　　随着基础与临床研究的不断深入，治疗靶点和治疗方式不断改进，将会有更多的肺动脉高压病人得到更好的治疗效果，特别是严重肺动脉高压失去手术治疗的机会的先天性心脏病病人。

　　5.未来研究方向    肺血流增加、血管壁切应力和血管内皮功能的紊乱在先天性心脏病合并肺动脉高压的发生发展中起着重要的作用，近20年来对于其分子、信号研究取得了很大的进步，但仍然有很多不清楚的机制，需要在未来的研究中深入探讨，这将可能使血管内皮功能的恢复、血管重构的逆转成为可能。基因工程也将为肺动脉高压的研究提供更多的研究方法，随着研究的进一步深入，基因治疗也将会成为可能。