1. 概述

　　人类腺病毒在大约100个血清型的腺病毒中，至少47个型可以感染人类。它们根据DNA的同质性和血凝集反应可分为6类，A-F。腺病毒没有包膜，是三角二十面体病毒(直径70-90nm )，其中心部位为线性的双链DNA。衣壳是由240个壳粒组成的，包括六邻体和12个五邻体。温州医科大学附属眼视光医院角膜病专科陈蔚

　　腺病毒高度嗜上皮，宿主范围较小。可引起呼吸道和肠道感染、肝炎、膀胱炎和角结膜炎。这些病毒有地方性，年复一年地流行发作。眼部疾病主要通过直接与感染源(如唾液、污染的毛巾)或在污染的游泳池中游泳而传播。终生免疫，但是与腺病毒类型相特异。

　　至少有19种血清型被报道为流行性或散发性结膜炎或角结膜炎的病原体。与流行性角结膜炎（EKC）相关的血清型通常为Ad8,19,37，伴有咽结膜热(PCF)的是Ad3 ,7，伴有非特异性滤泡性结膜炎(NFC)的是Ad1,2,4,5和6。  Ad8型腺病毒感染的患者眼部病变通常最为严重。PCF和NFC通常与呼吸和胃肠疾病有关，尤其是儿童。

　　EKC通常发生在20-40岁的成年人，男性和女性概率相同。而PCF通常见于儿童，所有5岁以下的儿童约有10%血清型阳性。Ad1,2,3,5,6多被认为是地区性儿童呼吸道感染的主要病因。

　　由于无已知的该病毒的动物携带者，因此人类是唯一的宿主。血清学研究显示美国和欧洲的一般人群抗EKC感染的自然免疫的能力低下。这种免疫保护的缺乏使眼部腺病毒感染表现为流行的形式(对Ad8免疫力低于10% )。在亚洲和非洲腺病毒的疾病具有地方性。一般人群中有25%-85%对Ad8的血清学反应是阳性的。一般人群中急性病例的发病率很低(0.03%一1.10% ) 。但是，在处于近距离接触的机构，如帐篷、家庭和监狱，感染率则较高(10%-32% )。传播的主要方式是与污染分泌物的直接接触，如毛巾、床单、衣物、香皂、游泳池以及亲密接触，也可能通过唾液和鼻腔分泌物进行空气传播。腺病毒的染色体可持续变异，但通常是在亚临床水平内。偶尔，染色体的变异提高了病原性，导致了该病的散发或流行。                

　　 眼科医生的办公室或医院也会成为流行的发源地，如对感染腺病毒的患者进行眼压测量而又未充分消毒，接着进行一系列的眼压测量。另一种主要传播方式是通过接触医生或护理人员被污染的手。单纯与感染者握一次手就可以传播病原体。另外的风险存在于等候室内，强力的病毒以干燥的、有活力的形式在患者共享的设备和杂志上可以存活数小时。医生及与医务人员应频繁、充分地洗手，清洁眼用设备，尤其是眼压计(酒精棉球擦拭或Dakin溶液擦洗，接着充分冲洗)。这在检查红眼患者或在腺病毒流行期间尤为重要。患者应被告知不论在家里或工作场所，至少2周避免与人近距离接触，用自己的浴巾和洗脸毛巾，避免与未被感染者共享这类物品。于软性与硬性接触镜的消毒研究发现，Ad8能在过氧化氢和加热消毒系统内存活。因此强烈建议感染急性腺病毒的接触镜佩戴者病愈后应丢弃原接触镜，重新购买。

　　2. 临床综合证

　　A. 流行性角结膜炎（EKC）

　　较为严重的腺病毒眼部感染是EKC，该病通常和Ad8和19相关。但有多种血清型包括Ad2-4,7-11,14,16,29等亦见报道。除了8和19，其他血清型产生于之相似的临床特征，但一般不引发疾病流行。

　　急性眼部病变通常发生于年轻成年人，好发秋冬季，2/3患者为单眼。EKC的全身表现不常见，偶尔类似感冒样疾病，伴有发热、上呼吸道症状、肌痛、腹泻、恶心和呕吐。EKC与PCF不同处在于后者通常伴随全身症状，常累及双眼。接触后潜伏期约为8天。此后可出现急性流泪、异物感、畏光，接着发生眼睑及结膜水肿、充血、滤泡和乳头样结膜反应，伴或不伴出血或膜形成，以及耳前淋巴结触痛。眼睑水肿严重，甚至与蜂窝织炎类似。某些患者浆液性或血性渗出物在结膜上形成真性(当剥除时会出血)或假性膜组织，可摩擦角膜上皮并形成溃疡。其主要细胞成分为中性粒细胞。长期结膜破坏会形成干眼或睑球粘连。相反，泪小点形成瘢痕，导致慢性溢泪。双眼受累者后受累眼病程为4-5天，比先受累眼轻很多，部分与宿主的免疫保护反应有关。

　　在结膜炎期间，患者中度不适感，随着角膜炎的发生，则出现严重疼痛。大约80%的患者急性发病后8天左右开始发生角膜上皮感染，导致角膜炎。这种腺病毒性角膜炎表现为明显不适或疼痛、畏光、流泪、眼睑痉挛。这种症状持续到急性上皮病变消退，通常需要1-2周，此时，结膜炎已开始好转。

　　角膜炎发展有4个阶段，第1阶段表现为弥漫的、细微的、表浅的上皮点状角膜炎，由活的病毒感染所致。大约1周后发展至第2阶段，这些损害融合成局灶性、点状、轻度隆起的白色上皮病变，荧光染色阳性，这一病损持续10天左右，电镜检查发现急性上皮病变阶段是病毒在上皮细胞内复制。点状损害由成堆、肿胀、被感染的上皮细胞组成。这些细胞融合形成合胞体，失去细胞内容物，导致许多细胞表面形成皱褶。随着细胞破裂，这些病毒到达细胞外，自由传播到其他地方。

　　眼睑膜的存在可机械性导致地图状溃疡，类似于HSK。病毒复制形成抗原导致迟发性超敏反应，上皮下浸润，发展为慢性病程。到2周时，宿主的免疫反应使所有的病毒复制终止，几天内，上皮性损害发展为上皮和上皮下病变，为第3期，接下来数天演变成4期，以上皮下白色黄斑样损伤或星云状云翳为特征，荧光染色阴性。典型的角膜炎表现为中央区角膜簇状或成排的黄白色斑，但可以在第3或4周到达周边，且最为致密。后受累眼浸润通常较少，推测是由于角膜感染较轻、抗原沉积较少。偶尔，病损融合形成扇贝形、钱串状云翳。直径1 -2mm，严重者类似HSK。这些上皮下角膜薄翳可以持续数月，引起眩光和视力下降，最后可逐渐吸收。   

　　B. 咽结膜热（PCF）

　　  PCF的眼部病变与EKC相似，但角膜炎较轻且通常为双眼，上皮下浸润发生少，且较透明。PCF通常由Ad3,4,7引起，但是与Ad1,5,6和14相关。PCF是急性、高度传染性疾病，特征为发热、咽炎、急性滤泡性结膜炎(可以是出血性)和局部淋巴样增生并伴有疼痛、增大的耳前腺病。主要见于年轻人和专门机构内的人群，在家庭、学校和军队组织中流行。

　　EKC是通过接触感染的上呼吸道或游泳池内的分泌物进行传播。发病最初几天内的传染率是100% ,发病后10-15天时降为0。接触者暴露于病毒后潜伏期5-12天(最常见为8天)，突发或渐进的发热，约为37.7℃-40℃，可持续10天，与发热相关的其他全身症状是肌痛、不适及常见的胃肠不适。咽炎可以是轻微的，也可以是非常疼痛的。典型为后极部口咽红肿，被透明滤泡覆盖和无痛性的颈部淋巴结病。

　　眼部病变开始症状可以是轻微的痒感和烧灼感，随后发展为明显的刺激、流泪和畏光。眼睑在48小时内肿胀。结膜炎初始表现为弥漫性充血，以下弯隆最为严重，逐渐扩展到睑结膜和球结膜。结膜水肿呈现为轻度胶状外观，形成滤泡，多数是下睑重于上睑。分泌物为浆液性，可在眼睑上形成少量痂皮。如果没有假膜，则很少有黏液脓性分泌物。刮片检查见单核细胞的渗出，无特异性。如果有膜存在，主要炎症细胞类型为中性粒细胞。有某种程度的下睑触痛，偶尔有淤斑，外观似近期眼眶外伤。PCF为单眼或双眼发病，后发病眼开始于先发病眼后1-3天。这种情况下，后发病眼轻于先发病眼，且恢复更快。

　　症状出现后几天到1周可以出现点状角膜炎，开始为小的上皮点状病变，荧光染色阳性，逐渐发展成上皮和上皮下、局灶性的白色病变，荧光染色阳性或阴性，最终变为不能染色的上皮下浸润。与EKC相似，但较轻且病程短。在急性上皮病变期，可培养出病毒。但是通常认为基质浸润是与残余病毒抗原结合的免疫复合物。这些浸润主要分布于中央角膜。整个病变过程急且短暂，数天到3周内可吸收。上皮下浸润通常较轻，但需在几个月内消退。它的组织病理学特征及免疫来源与EKC的相似。如果病变发生在视轴上，则视力受到影响。

　　C. 非特异性滤泡性结膜炎（NFC）

　　任何一种眼部腺病毒可引起NFC，但通常很轻，很少能在就医时发现。NFC可发生于儿童或成年人，可由导致EKC或PCF的任一种血清型引起。由于不发展为角膜炎，且结膜炎轻微，因此这些患者通常就诊于儿科医生或家庭医生进行治疗。约7一10天后临床症状消失，它的重要性在于它是腺病毒血清型的传染源，最终可能在人群中引发严重的、广泛传播的流行。

　　3. 治疗

　　眼部腺病毒感染的特异性治疗研究还处在发展阶段。虽然病毒在体外对三氟胸腺嘧啶核苷敏感，但抗生素和市场上出售的抗病毒药均对其无效。经FDA批准的治疗巨细胞病毒（CMV）感染的抗代谢药同样被认为是有望治疗眼部腺病毒疾病的一线药物。在腺病毒性兔模型中，局部0.5%的西多福韦，每天2次，持续7天有明显的抗腺病毒Ad1,5,6的作用。抗病毒Ad5的预防研究中应用0.5%和1%西多福韦，每天2次，对抗病毒感染有预防作用;而1%的浓度可以清除所有病毒复制。虽然临床研究的结果尚未出来，但由于FDA治疗CMV性视网膜炎的批准问题，西多福韦有望在非核准下使用。如果临床结果为阳性，则该药可作为FDA批准的抗腺病毒的局部用药。由于急性病变后的上皮下角膜混浊为免疫性，而结膜病变是自限性的，因此西多福韦对于腺病毒性的眼部后遗症无效，但可用于慢性腺病毒性结膜炎。

　　对于严重结膜反应的患者如明显炎症、水肿、假膜或早期睑球粘连，类固醇可以缓解症状和炎症。在急性感染期不提倡使用类固醇，因为在对两组Ad5兔感染模型的研究中，用1%强的松龙，每天4次的治疗组，虽然用药仅3天，但与对照组相比显著提高了治疗眼的病毒复制，而且，即使用限制效能的类固醇类药物如0.12%强的松龙、0.1 %氟米龙或1%利美索龙每天4次，持续3天，也显著提高Ad5的复制。虽然类固醇可以缓解症状，但是延迟了病毒的清除，促进病毒传播。在发病后10-14天对上皮下浸润可局部使用类固醇，可以减轻许多患者的不适、畏光、眩光和因浸润引起的视力下降。类固醇治疗下角膜薄翳好转后，通常可以毫无困难地在几周缓慢减量。但是，对某些患者来说，类固醇并不能使角膜上皮下浸润消失。

　　腺病毒性角结膜炎的治疗总结如下，可作为总体上的姑息治疗:

　　1) 抗病毒无效，但西多福韦可能是例外。

　　2) 可考虑使用局部非甾体消炎药(酮咯酸和双氯芬酸)每天4次，和口服非甾体消炎药(布洛芬400mg口服每天2-3次)减轻眼部炎症。对于病毒复制或角膜浸润无效。

　　3) 虹膜炎(极少)应使用睫状肌麻痹剂。

　　4) 如果存在膜时，应用局部抗生素油膏润滑和保护角膜。

　　5) 必要时使用冰块、退热药和墨镜。

　　6) 预防疾病传播，仔细洗手，尤其消毒是患眼用过的医用器械。

　　7) 被感染的医务人员应立即停止工作2周，直至疾病过了传播期。

　　8) 感染的患者应避免与家庭成员或同事吃饭或近距离接触，停止工作、上学2周，使用个人专用毛巾，经常用杀菌的香皂洗手。

　　9) 对炎症严重或视力下降的患者，可局部使用类固醇暂时减轻症状和浸润。但需要告知患者缓慢减量且症状可能复发，对于顽固性慢性迁延和复发患者，可局部使用环孢霉素A. 有减轻角膜浸润的效果，且避免了类固醇的副作用。