葡萄胎发生的遗传学研究进展

    发布时间:2015-10-10   来源:中华康网   

  葡萄胎是一种异常的人类妊娠,以绒毛间质水肿同时缺乏胚胎发育或者异常的胚胎发育为特征。根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现,可以将葡萄胎分为部分性及完全性两类,前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织,其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等,无胎儿、脐带或羊膜囊成分;而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃,并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。浙江大学附属第一医院妇科钱建华

  细胞遗传学研究发现,大多数部分性葡萄胎(PHM)为双雄性来源,多一套父系染色体。大部分PHM起源于2个精子与一个卵子受精。偶有PHM可能来源于单个卵子与二倍体精子受精。PHM核型为69 XXX, 69 XXY, 69 XYY。完全性葡萄胎一般为二倍体,根据基因起源可以分为两组染色体均来自父亲的父系来源的完全性葡萄胎(Androgenetic CHM,AnCHM)及两组染色体分别来自父亲和母亲的双亲来源的完全性葡萄胎(Biparental Complement Hydatidiform Mole,BiCHM),父系来源的完全性葡萄胎中75~80%是由一个精子(23,X)与一个空卵受精后核内DNA自身复制形成,核型为46,XX,另有20~25%父系来源的完全性葡萄胎的核型为46,XY,它是由一个空卵与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性,但其胞浆中线粒体DNA却是母源性的。

  BiCHM代表HM的一种独特类型,约占完全性葡萄胎的20%,常与家族性复发性葡萄胎相关。在这些家族中两个或两个以上的个体并发重复性葡萄胎妊娠。受累家族成员易患葡萄胎妊娠的遗传方式提示属于常染色体隐性遗传,同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实,提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响卵子的功能。BiCHM少见,除家族发病外,一些重复HM的散发妇女最近也证实是BiCHM,这些妇女可能代表着相同发病情况的个体。BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,表达形式一致。

  葡萄胎存在多种受精形式,形成不同的遗传学类型, 确切的发病机制至今未明。不同遗传背景的HM有不同的妊娠结局和预后,因此区分不同遗传背景的葡萄胎, 明确HM的发生机制,对HM进行准确的诊断以指导临床治疗十分重要。

  一.遗传学诊断用于区别不同遗传背景的葡萄胎: 目前临床上绝大多数CHM,PHM和难免流产病例仍然依靠组织病理学诊断, 由于CHM,PHM和难免流产组织病理学学特征有很多相似之处,尤其在早期妊娠时, 难免流产也可表现为绒毛水肿,滋养细胞增生等, 因此容易将完全性葡萄胎,部分性葡萄胎和难免流产的诊断相混淆。尤其是目前临床监测手段的发展(HCG的动态监测及超声检测)使得绝大多数异常妊娠均能在早期终止妊娠(包括葡萄胎), 基于组织病理学标准诊断CHM,PHM和难免流产存在着不小的误诊率以及在病理学上AnCHM和BiCHM有相同的临床病理特征,近年来许多学者在HM分子遗传学方面进行了广泛研究,利用一些遗传学手段用于区别不同遗传背景的葡萄胎。利用流式细胞仪(1,2)及荧光原位杂交技术(3)检测葡萄胎组织细胞的倍体,区别CHM及PHM。多核酶链聚合反应可以确定葡萄胎组织基因起源是父系来源,母系来源,或双亲来源,从而可区别双胎或多胎妊娠(CHM合并正常妊娠)(4,5,6,7), 此类病人根据肉眼及显微镜下特点常误诊为PHM;并可以区别AnCHM中单精子授精(纯合子)还是双精子授精(杂合子),区别BICHM和AnCHM(8,9),这些均不能单纯以组织学作出正确的诊断。有学者(10)提出免役组化指标p57KIP2有助于在形态学上难以客观区别的CHM、PHM、及难免流产水肿变性的鉴别诊断。最近有研究者(11)利用生物标记(蛋白水平)区别非常早期PHM(VEPM), 非常早期CHM(VECM)和早期流产,发现VECM基质凋亡率明显高于VEPM与NP(正常妊娠)。

  二.印迹基因与HM:

  因为在大部分HM病例中发现父系和母系印迹基因的表达紊乱,提示了印迹基因异常表达是HM最常见的分子机制。人类基因组约有3-4万个基因,在这3-4万个基因中只有一小部分基因由于它们的转录取决于它们的遗传来源,即来自于父母的那一方,而显得十分突出 ,这些基因就是我们所说的印迹基因,目前为止大约有50个印迹基因被发现。基因组印迹(Genominc imprinting)指的是某些基因呈不遵从孟德尔定律依靠单亲传递某些遗传学性状的现象,也就是某些基因呈亲源依赖性单等位基因表达,而另一等位基因不表达或表达极弱,具有这种现象的基因被称为印迹基因。当印迹基因表达紊乱时,会导致着床不能、胚胎畸形、死胎以及某些遗传性疾病。印迹基因分为父源性印迹基因和母源性印迹基因。父系基因组与胚外组织的发育相关 ,父源性印迹基因表达促进胎盘生长,母源性印迹基因表达有利于胚胎生长,可以防御滋养层疾病发生。异常基因组的印迹构成了AnCHM和PHM的病理基础。AnCHM仅有父系染色体存在,滋养细胞增生明显,胚胎几乎或完全不发育形成。PHM因有一套母体基因组存在,滋养细胞的增生比较缓和伴有胚胎的发育。因此,父体转录基因的过度表达,母体转录基因的丢失有可能在葡萄胎的形成中起重要作用。AnCHM最根本的机制是缺失母体基因组,伴随着父体基因组的复制。BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,推测BiCHM中依赖于卵子中母体印迹的基因出现异常印迹,使BiCHM出现与AnCHM一样的表达形式。并且同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实,提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响卵子的功能,考虑BiCHM的根本性的发病原因可能并不是葡萄胎组织中的基因缺陷,而是孕妇体内的某些基因缺陷,这种缺陷可能位于与卵子正常印记的建立和维持有关的基因,使卵子中的母系基因印记无法建立和维持。最近有关与BiCHM的个案报道认为(12)在不同染色体上许多印迹基因的亚硫酸序列显示出两个等位基因上只有父系表型而不是母系表型,且伴有卵巢里女性印迹基因的缺乏。Fisher(13) 等人的研究结果也支持这种观点。目前为止,已被研究报道与HM有关的印迹基因有p57KIP2,PHLDA2,IGF2,H19,CTNNA3,ASCL2/HASH2,等。                  

  四.BiCHM的基因图研究

  AnCHM缺失母体基因组,BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,推测BiCHM中依赖于卵子中母体印迹的基因出现异常印迹,使BiCHM出现与AnCHM一样的表达形式。1999 年Moglabey等(14)用基因图研究分析已将BiCHM的遗传易感基因的侯选区域定位于染色体19q13.3―19q13.4区域,跨度15.2CM。后来有许多学者致力于寻找导致BICHM发生的确切基因, 但一直未找到,究其原因(1)染色体19q13.3-13.4区域是基因富裕区,此位点包含大约60个不同的基因,包括多个锌指基因,该区大约500bp范围就含有一群印迹基因。因此,染色体19q13.3-13.4区域内的任何一个基因都可能与BiCHM的发病有关。(2)有关一般葡萄胎尤其是BiCHM病理数据了解甚少;(3)CHM缺乏胎儿及羊膜组织,因此识别调控胚胎发育的功能基因,亦就是致病基因非常困难;因为很多侯选区域的基因几乎雷同。(4)从未在动物上发现过葡萄胎,因此没有可能通过建立动物模型获悉数据。直到最近Murdoch(15) 等在5个FRM中发现NALP7是导致FRM的确切基因.在200个对照组成员中未发现NALP7的突变。然而有学者(16)认为NALP7是令人惊讶的候选区域。NALP7属于CATERPILIER家族,成员与感染与凋亡相关。已有报道NALP7抑制IL-1及CASP1的前体的加工, NALP7通过抑制CASP1的活性反馈调节IL-1β分泌.但NALP7与已知的印迹基因的建立,维持,均无明显相关性。NALP7在卵子,早期胚胎,子宫及子宫内膜均有表达。因此推测BiCHM的发生是NALP7的突变引起授精前后CHM全基因组的去甲基化与下调感染路径相互作用的结果。随着葡萄胎发生的遗传学研究进展,会发现新的AnCHM与BiCHM的致病基因。

  

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