重症神经精神性狼疮预后因素分析

　　【摘　要】　目的　探讨重症神经精神性狼疮(NPLE)急性期影响预后的因素。方法　1991—1999年在中山医科大学附属第一医院住院的重症NPLE 136例。运用回顾性队列研究策略，以病人入院日为研究起点，死亡为阳性结局。研究因素包括性别，年龄，病程，症状，并发症，狼疮活动指数，各种常规、生化和免疫学检查，治疗措施等55个变量。建立Logistic回归模型，计算校正前后的OR值及其95%CI。结果　136例NPLE病人中31例死亡，占22.8%。单因素分析显示，年龄、器质性脑病、脑血管意外(卒中)、肾功能不全尿毒症期、肝功能损害、心功能不全、合并感染、环磷酰胺(CTX)冲击治疗及甲基泼尼松龙冲击治疗与NPLE的死亡有关。经逐步引入-剔除法，建立Logistic回归模型，仍然与死亡有关的因素包括脑血管意外、心功能不全、肝功能损害、尿量、CTX冲击治疗、甲基泼尼松龙冲击治疗。其中脑血管意外、心功能不全、肝功能损害和尿量减少是重症NPLE死亡的危险因素；CTX和甲基泼尼松龙冲击治疗是保护性因素。结论　在重症NPLE，合并脑血管意外、心功能不全、肝功能损害和尿量减少是预后不良的危险因素；CTX和/或甲基泼尼松龙冲击治疗可以减少死亡，改善预后。提示临床治疗重症NPLE时，需注意改善心功能，保护肝功能，检测尿量及防止水钠潴留。选择适当时机，果断运用CTX和/或甲基泼尼松龙冲击治疗。

Prognostic factors for severe neuropsychiatric lupus

LIANG Liuqin　YANG Xiuyan　LIANG Jianzhong

　　（Department of Rheumatology and Clinical Immunology,Affiliated First Hospital,Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China）

　　【Abstract】　Objective　To explore the prognostic factors for severe neuropsychiatric lupus (NPLE).Methods　A retrospective cohort study was employed.All 136 patients who were diagnosed as severe NPLE from 1991 to 1999 in the University Hospital were included.There were 55 variables in clinical and laboratory data as the research factors and death as the outcome factor.The data were analyzed with the logistic regression model.Results　Of 136 patients 31 died (22.8%).Variables in the univariate analysis those were significantly associated with death from NPLE were age,organic brain syndrome,stroke,urinemia,liver dysfunction,heart inefficiency,infection,cyclophosphamide (CTX) therapy and pulse methylprednisolone (MP) therapy.In the Logistic regression model,the variables significantly associated with death were stroke (OR＝51.22，95%CI＝3.49－751.36)，heart inefficiency (OR＝23.59，95%CI＝3.15－176.49),liver dysfunction (OR＝5.83，95%CI＝1.37－24.87)，urine volume (OR＝0.15，95%CI＝0.03－0.63)，CTX therapy (OR＝0.08，95%CI＝0.01－0.76 in low dose and OR＝0.04，95%CI＝0.004－0.37 in high dose) and MP therapy (OR＝0.07，95%CI＝0.01－0.42).Conclusion　Stroke,heart inefficiency,liver dysfunction and urine volume decrease are the risk factors in severe NPLE patients;CTX and MP therapy can reduce mortality and improve the prognosis.

　　【Key words】　Lupus;　Organic mental disorders;　Prognosis;　Logistic model

　　环磷酰胺(CTX)冲击治疗在较大程度上阻止或减缓了系统性红斑狼疮(SLE)，尤其是狼疮肾炎(LN)慢性损害的进程，使疾病的远期预后得到改善［1］。然而，SLE病人仍常常死于急性期，即狼疮危象。重症神经精神性狼疮(NPLE)是最常见的狼疮危象，是急性期SLE主要的死亡原因［2］。本研究旨在探讨重症NPLE急性期影响预后的因素，为临床诊治狼疮危象提供决策依据。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例来源：研究病例为1991—1999年在中山医科大学附属第一医院住院，并符合下列病例选择标准的SLE病人。病例纳入标准：①符合美国风湿病学会1982年修订的SLE诊断标准［3］；②出现至少1项SLE疾病活动指数(SLEDAI)中具有8分值的神经精神损害表现［4］，即癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、脑血管意外(卒中)等。

　　除外标准为非SLE所致的神经精神症状，如感染、药物、代谢等继发因素引起。

　　1.2　研究设计：以回顾性队列研究为策略。起点为病人入院日，终点以死亡为阳性结局。由于重症NPLE的死亡往往发生在入院后数日或数周内，时间没有实际意义，因此本队列研究忽略死亡时间。研究因素包括性别，年龄，病程，症状，并发症，SLEDAI积分，各种常规、生化和免疫学检查，治疗措施等55个变量。

　　1.3　统计学分析：运用Logistic回归单因素分析各研究变量与研究结果的关系，并计算各研究因素与死亡的优势比(OR)值，及其95%的可信区间(CI)。对于单因素分析中，P＜0.2的变量，以及虽然P＞0.2，但临床认为可能对预后有影响的变量，采用逐步引入剔除法(stepwise selection)，建立Logistic回归模型，计算校正的OR值及其95%CI。全部统计学分析均运用STATA 6.0统计软件包完成。

　　2　结　　　果

　　2.1　一般情况

　　符合本研究病例选择标准的SLE病人总共136例，满足本研究以0.05的意义水平(α值)和0.80的功效水平(1－β值)所推算的样本量。136例重症NPLE病人中女性占87.5%，多数表现为癫痫，占62.7%。总共31例死亡，占22.8%。本组研究病例的基本情况，见表1。

表1　136例重症神经精神性狼疮的基本情况

项目	例数(%)
性别：女(%)	119(87.5%)
年龄(岁)：±s	27±12
病程(月)：M(Q)	12(2，30)
狼疮活动度(SLEDAI)：±s	33±9
中枢神经系统损害表现：癫痫(%)	84(62.7%)
精神病(%)	42(30.9%)
器质性脑病(%)	40(29.4%)
视觉异常(%)	19(14.0%)
颅神经病变(%)	6(4.4%)
狼疮性头痛(%)	23(16.9%)
脑血管意外(卒中)(%)	17(12.5%)
死亡	31(22.8%)

　　2.2　重症NPLE死亡相关因素的分析

　　2.2.1　Logistic回归单因素分析：单因素分析显示，年龄、器质性脑病、脑血管意外(卒中)、肾功能不全尿毒症期、肝功能损害、心功能不全、无病原学证据的可疑感染、CTX冲击治疗、甲基泼尼松龙冲击治疗均与NPLE的死亡有关，其OR值和95%CI值，见表2。

表2　Logistic回归单因素分析显示对

　　重症神经精神性狼疮死亡有影响的因素

项目	OR值	(95%CI)	P值
年龄(岁)	1.04	(1.01，1.07)	0.013
器质性脑病	3.60	(1.51，8.33)	0.003
脑血管意外(卒中)	18.24	(5.34，62.25)	0.001
肾功能不全：尿毒症期	4.85	(1.91，12.30)	0.001
肝功能损害	2.58	(1.13，5.89)	0.025
心功能不全	9.55	(3.15，28.96)	0.001
合并感染	2.93	(1.13，7.60)	0.028
首剂CTX冲击治疗　≤1 g	0.14	(0.05，0.39)	0.001
＞1 g	0.09	(0.03，0.28)	0.001
甲基泼尼松龙冲击治疗	0.28	(0.12，0.66)	0.003

　　2.2.2　Logistic回归模型：经多因素分析，去除各因素之间相互混杂的影响，仍然与死亡有关的包括脑血管意外、心功能不全、肝功能损害、尿量、CTX冲击治疗、甲基泼尼松龙冲击治疗。其中脑血管意外、心功能不全、肝功能损害以及尿量减少是重症NPLE死亡的危险因素；CTX和甲基泼尼松龙冲击治疗是保护性因素。该Logistic回归模型，见表3。

表3　136例重症神经精神性狼疮死亡

　　相关因素的Logistic回归模型

项目	OR值	(95%CI)	P值
脑血管意外(卒中)	51.22	(3.49，751.36)	0.004
心功能不全	23.59	(3.15，176.49)	0.002
肝功能损害	5.83	(1.37，24.87)	0.017
尿量(L/24h)	0.15	(0.03，0.63)	0.010
首剂CTX冲击治疗(≤1 g)	0.08	(0.01，0.76)	0.028
(＞1 g)	0.04	(0.004，0.37)	0.005
甲基泼尼松龙冲击治疗	0.07	(0.01，0.42)	0.004

　　注：Logistic回归模型χ2＝79.83，P＜0.001

　　3　讨　　　论

　　SLE是常见的自身免疫性风湿病，肾脏和中枢神经系统的损害，是导致病人死亡最主要的原因。自从美国NIH作了关于CTX冲击治疗狼疮肾炎的报道后，SLE死于终末期肾病的机率已明显下降。然而，重症NPLE仍是SLE活动期主要的死亡原因。在治疗重症NPLE时，如果能预知影响预后的因素，将可以更有助于作出正确的治疗决策，提高临床治疗的成功率。本研究设置了包括性别、年龄、病程、临床特征、实验室检查，治疗方案等55个临床的变量作为研究因素，对1991—1999年间住院的136例NPLE病人的转归，建立了Logistic回归模型，采用逐步引入剔除法进行多元回归分析，消除各研究因素之间的相互混杂，可以较客观地反映与病人预后相关的因素［5］。

　　本研究显示，在未考虑各因素间的相互混杂作用之前，即Logistic回归单因素分析的结果(表2)提示，患者年龄越大，临床表现为器质性脑病或脑血管意外(卒中)，出现肾功能不全(尿毒症期)，肝功能损害，心功能不全，以及合并感染是重症NPLE死亡的危险因素，而用MP、CTX治疗则是重症NPLE的保护性因素。NPLE病人是否合并狼疮肾炎，ANA、dsDNA滴度，狼疮活动性指数，以及是否使用免疫球蛋白治疗等，对NPLE预后的影响均无统计学意义。

　　Logistic回归模型(表3)显示，脑血管意外(卒中)、心功能不全、肝功能损害、尿量减少、MP和CTX的治疗与NPLE的预后有关。在这些相关因素中脑血管意外和心功能不全很大程度地预示预后不良，其OR值高达51.22和23.59，P＜0.005；肝功能损害也提示预后不佳，其OR值为5.83，P＜0.05；虽然在单因素分析中，肾功能不全尿毒症期提示预后不良，但在多因素分析，消除各因素间相互混杂的影响后，血肌酐值对预后的影响没有统计学意义，而尿量减少是重症NPLE死亡的危险因素，尿量与死亡之间存在明显的负相关关系，其OR值为0.15，P＜0.05；在55项因素中，仅CTX冲击治疗和甲基泼尼松龙冲击治疗为保护性因素，提示在抢救重症NPLE时果断应用CTX和甲基泼尼松龙冲击治疗，有利于挽救病人生命，减少死亡。

　　在NPLE的各种表现中，脑血管意外是唯一提示预后不良的指标，其他症状，如癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变等只要积极治疗，均不构成导致死亡的主要原因。心功能不全强烈提示预后不良，其导致死亡的OR值高达23.59，因此在治疗重症NPLE时，必须高度警惕心功能的变化，及时纠正心力衰竭。另外，肝功能损害也是预后不良的指标。

　　对NPLE的治疗，目前尚无统一的方案。对重症NPLE患者，我们采用IV-MP和IV-CTX联合冲击治疗，取得了较好的疗效。NPLE的基本发病机制虽未完全明了，但普遍认为是弥漫性血管炎以及自身抗体与神经细胞结合引起的损害。本研究显示，MP、CTX冲击治疗对重症NPLE预后可起到积极的作用。然而，在临床实践中，有时见到合并有高血压的SLE病人，在用MP冲击治疗时，可诱发癫痫发作，需要提请临床注意。虽然在Logistic回归模型中，感染不是死亡的危险因素，但单因素分析已提示其与死亡有关，OR值为2.93，因此在NPLE的治疗中，仍不可忽视感染的危害。

　　作者单位：陈维广（广东肇庆市端州医院风湿内科）

参 考 文 献

　　1，杨岫岩，尹培达，高翔，等.系统性红斑狼疮环磷酰胺冲击治疗间期探讨.中华内科杂志，1996，35：527.

　　2，杨岫岩，尹培达.神经精神性红斑狼疮研究进展.国外医学内科分册，1995，22：285.

　　3，Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised criteria for the classification of SLE.Arthritis Rheum,1982,25:1271.

　　4，Bombardies C,Gladman DD,Urowitz MB,et al.Derivation of the SLEDAI:a disease activity index for lupus patients.Arthritis Rheum,1992,35:630.

　　5，杨岫岩.如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚.中华风湿病学杂志，2000，4：114-115.