尼莫地平治疗妊高征进展

　　尼莫地平（Nimodipine，NIM）属于第二代钙离子拮抗剂，是1,4-二氢吡啶的一种衍生物。80年代初期问世，现已广泛应用于治疗缺血性脑血管疾病。1994年始，Michael antheny等学者研究了NIM在妊高征（Pregnancy Induced Hypertension，PIH）中的应用，认为NIM能有效的治疗重度PIH，是一种很有前景的治疗PIH的药物。

 　 1.　尼莫地平的药理作用、药物动力学及药物代谢

　　1.1　药理作用

　　NIM主要通过阻断细胞膜表面L型钙离子通道，选择性抑制去极化时产生的钙离子过量流入，降低细胞内游离钙离子浓度而发挥作用，由于1,4-二氢吡啶与钙通道的结合具有组织特异性而无种属特异性，所以NIM对不同组织的作用不同。①NIM优先作用于脑血管，可明显扩张脑血管，改善脑血流（CBF），尤其对脑微血管作用明显[1]；②对体循环血液动力学影响：因用药剂量及个体不同而异，Borman等观察到当NIM用量0.5μg·kg-1·min-1对平均动脉压没有影响，可使心脏指数增加25％，总外周阻力下降大约10％，10分钟后可使总外周阻力减少40％。对血压正常人群的作用比对高血压病人的作用小。Belfort等报告：NIM对人类脐血管的扩张作用较硫酸镁强，但较心痛定和尼卡地平为弱[2]；③对脑酸中毒及能量代谢的影响，Meyer的研究证明NIM能改善脑缺氧，纠正脑细胞酸中毒，但并不增加脑细胞的氧耗量[3]。Held和Hohlweck等给在高空试验之前的20位健康自愿者口服NIM30mg，tid共7天，并与安慰剂对照，NIM推迟了脑电图上缺氧信号最初出现的时间，并显著地降低了整个波谱上的慢波的百分比；④对血液流变学影响；尼莫地平可增加血液的流动性及降低血浆粘度，改善微循环，但对血小板功能影响很小[4]；⑤神经和精神药理作用：NIM具有有效的抗戊四氮作用，并能抑制小鼠防御行为，在各种动物模型中，已证明尼莫地平具有显著的抗惊厥作用。当脑内儿茶酚胺和5-羟色胺（5-HT）二者之间的正常平衡遭到破坏或大脑因完全缺血而引起脑电图（EEG）改变时，NIM能减少病理性EEG成份出现的频率，明显抑制大鼠痫性放电和痫性发作，减轻痫性发作的程度和频率以及拮抗青霉素的致痫作用。另外，尼莫地平还可以减少神经节细胞内P物质的分泌及增强鸦片-μ-受体兴奋剂（芬太尼）对伤害后感觉的抑制作用。

　　1.2　药物动力学及代谢

　　口服NIM片剂后可从胃肠道快速并且几乎完全吸收，吸收后NIM与血清蛋白结合率为97～99％，进入全血中的NIM以1.2:1的比例分布在红细胞与血浆之间，用药0.6h～1.6h后达到最高血药浓度，并衰期为1.1h～1.7h，药物进入体内后在肝脏与脂肪组织中浓度最高，在肝脏内被转变为至少11种代谢产物，在人体中代谢产物大约50％从肾脏排出，大约30％通过胆汁排泄，仅很少量以原形形式从肾脏排泄[5]。NIM能穿透血脑屏障，在人体中，口服和静脉注射后在脑脊液中测得的浓度为相应血浆水平的0.5％，基本与自由血浆浓度一致，Van den Kerckhoff和Drewes等研究表明：NIM进入脑内的量明显高于硝苯吡啶，NIM优先分布于灰质并集中于海马、灰质、丘脑，NIM能通过胎盘屏障，在妊娠大鼠，NIM和/或其代谢产物缓慢地进入胎体，胎鼠组织内平均当量浓度比母鼠体内（不包括胃肠道）的相应浓度低3倍～4倍，此物质在胎体内没有专门累积和/或停滞的迹象。在人体研究表明：脐动脉血液中尼莫地平浓度与母体血浆药物浓度成正相关（r＝0.6），母体与胎儿血药浓度比为2.4:1[6]，NIM和/或其代谢产物能进入大鼠乳汁内，泌乳鼠乳汁内的当量浓度是相应血浆浓度的2倍～5倍。在人体中可能亦存在进入乳汁途径，但目前还没有有关人体实验资料。

　　2.　NIM在PIH治疗方面的应用

　　2.1　NIM用于PIH治疗的进展

　　从1988年Lewis等首次将NIM应用于重度PIH所致的严重神经系统疾病，至今10年来，临床研究证明：HIM用于先兆子痫及子痫治疗，能明显降低血压，降低外周血管阻力，扩张脑部痉挛的血管，增加脑灌流量，而对胎儿无不良影响。1990年Horn等报道应用NIM治疗子痫所致的广泛脑缺血，尽管应用了治疗剂量的苯妥英钠、安定等，但患者仍频发抽搐，出现了黄疸和颈项强直，凝血功能异常和转氨酶升高，CT检查显示脑干和丘脑区域低密谋区，提示该部位缺血或梗塞，当开始应用尼莫地平后临床经过发生了戏剧性逆转，不仅未出现抽搐复发，静脉输入尼莫地平3h后患者出现应答反应并能活动四肢，用药20h后患者意识完全恢复，除近期记忆缺失外，神经系统检查结果正常，4天后核磁共振（MRI）检查与第一次比较有明显改善，大部分病灶消退，与以前报道的病例相比，MRI所显示恢复明显加快。1992年，Alborch等[7]观察了NIM、尼卡地平和镁剂对分离的人脑动脉的抗血管收缩作用，研究认为NIM可能更适合用于先兆子痫病人，不仅因为它具有有效的抗高血压作用，而且由于它比硫酸镁有更强的扩张脑血管功能。1993年，Belfort等[8]应用NIM治疗子痫1例，用彩色多普勒观察了视网膜中动脉的变化，该患者已使用负荷量硫酸镁及苯妥英钠，但仍出现频发的子痫大发作，CT检查示枕部皮质区及灰质区灶状低密度区，提示弥散性脑血管性水肿，于剖宫产术后舌下含服NIM，30mg，q4h，用药40分钟后，视网膜中动脉的搏动指数明显下降，从用药前1.04降至0.53，患者的意识很快恢复，未出现心动过速及低血压。出院前的MRI检查示水肿已消退，研究者认为尼莫地平可能是治疗严重子痫患者的一种重要方法，对已发生脑血管痉挛和脑水肿者，尤其对目前常规治疗效果不佳的患者应使用尼莫地平。1994年，Belfort等[6]报道应用NIM治疗先兆子痫10例，他们给临产或准备应用NIM治疗先兆子痫10例，他们给临产或准备终止妊娠的孕妇口服NIM，30mg，q4h直至分娩后24h，结果发现口服NIM 1h后母体大脑的小动脉及胎儿大脑中动脉的搏动指数快速且明显降低，脐动脉S/D值也明显下降，不需其他降压药物就可使母体血压很好得到控制，所有胎儿均能耐受母体血压下降，未出现窒息，研究结果证明：NIM能明显扩张母体及胎儿脑血管，使先兆子痫患者血压明显降低，由于口服NIM安全，用药方便，不需其他降压药治疗，使得其比静脉输入硫酸镁更具优越性，可望成为一种有效、简便的治疗先兆子痫药物。1996年，Anthony等[3]研究静脉输入NIM治疗子痫对患者血液动力学和呼吸功能的影响，4例患者静脉输入NIM，开始以1mg/h滴入，20分钟后增加至2mg/h，结果能明显降低平均动脉压，作用平稳，未出现低血压反应，用药后血管系统阻力明显下降，而组织内氧的运输和外周耗氧量均无明显改变，4例患者在用药时均未发生抽搐，未出现不良反应。以上临床研究均表明NIM是一种治疗先兆子痫及子痫的有效药物，Anthony等提出NIM有可能成为单独治疗子痫的药物。

　　2.2　尼莫地平治疗PIH的机理

　　NIM作用于细胞膜表面L型钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，降低细胞内游离钙离子浓度，使血管平滑肌舒张，神经细胞损害减轻，治疗PIH的机制主要有以下几点：①NIM选择性扩张脑血管，增加缺血压脑灌流量。尽管PIH的病因不清，但其主要病理变化全身小动脉痉挛已为人们公认，研究表明，脑血管痉挛在子痫发病中起着重要的作用[6,9]，Wallenburg及Horn等的研究表明，先兆子痫及子痫患者的大脑血管痉挛，脑组织血液灌注量明显减少，脑缺血、缺氧，最终导致神经细胞水肿、损伤。而尼莫地平为脂溶性，易通过血脑屏障，对神经组织有高度的亲和力[10,11]，对脑血管的选择性强，不仅能有效降低血压，而且比硫酸镁有更强的扩张脑血管作用，尤其适合治疗重度PIH[7]；②对神经细胞有保护作用，Toni等研究证明，当神经细胞缺血缺氧及受各种毒素影响后，细胞内钙负荷超载，线粒体膜的稳定性受到破坏，细胞发生肿胀、自溶坏死，NIM可保护神经元抑制某些毒性物质的作用；③对动物的研究表明尼莫地平具有抗癫痫作用，不仅能抑制痫性放电，而且能减轻痫性发作的程度和频率。尽管目前尚未见尼莫地平用于PIH患者抗抽搐的研究，但患者用药后不再发生抽搐，头痛和视物不清症状很快缓解，由此推测尼莫地平可能有抗癫痫作用；④尼莫地平可降低血液的粘度，增加血液流动性，改善微循环，PIH患者血液可处于高凝状态，内皮细胞损伤，微循环障碍。应用NIM后抑制了这类患者的病理生理发展，从而达到治疗效果，是一种很有前景的治疗PIH药物。

　　2.3　用药方法及注意事项

　　口服尼莫地平30mg，q4h，直至分娩后24h，病情危重者可延至产后5d～7d。对重症患者可静脉输入。将尼莫地平注射液与5％葡萄糖（依病情需要可选用林格氏液、右旋糖酐、甘露醇、人血白蛋白或血液）用Y型管相连（有条件的可用输液微泵），开始速度为1mg/h，如无明显不适反应，1h后增加至2mg/h，持续静脉点滴，根据血压下降情况调整输液速度，病情缓解或患者清醒后可改为口服NIM30mg，q4h，共5d～7d。

　　对肝、肾功能及心血管功能严重损害者禁用；对颅内压显著升高及脑出血者应慎用；对酒精过敏者禁止静脉输入尼莫地平；尼莫地平可以加强同时服用的降压药的降压作用，在服NIM的同时，严禁静脉注射β-受体拮抗剂，慎重与硫酸镁及其他钙离子拮抗剂同时使用，另有研究表明：对高血压患者同时服用NIM与心痛定，临床上未观察到不良反应[12]；不宜与抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英钠或卡马西平同时服用，因为它们能显著降低口服尼莫地平的生物利用度。

　　2.4　关于妊娠期使用NIM的问题

　　目前，所有钙拮抗剂未被推荐在妊娠及哺乳期使用，这并非因为这类药物对孕妇及胎儿有不良影响，而是由于迄今仍无在人类大样本长期的前瞻性研究，尚不能否认其对母胎的不良影响。但对大鼠的研究已证明，口服NIM10mg·kg-1·d-1对胚胎和胎儿没有副作用，口服100mg·kg-1·d-1对妊娠大鼠无任何损害，但可引起胎盘重量减轻，宫内死亡率增高，未产生任何致畸胎作用。在一项长期研究中，亦未发现NIM具有致癌作用及致突变的可能。已有的临床资料表明，短期使用NIM后，母体的不良反应很少，胎儿耐受性良好，未发现对胎婴儿有明显副反应[3,6]。所以，只要严格掌握药量、用药方法，注意观察对重度PIH引起脑血管痉挛、脑水肿而对常规治疗反应不佳的患者，NIM不失为一种有效的治疗措施。另有报道：NIM可用于治疗产后严重的脑血管痉挛[13]。

　　尽管研究认为NIM治疗子痫及先兆子痫效果显著，但所报道的病倒数都较少，没有采用双盲法及对照性研究，而且NIM的用药方法、用药量及对母婴的远期影响尚无研究。大量的体内及体外试验证明，很有必要开展大范围临床研究，对NIM用于PIH的抗高血压及解痉等作用进行研究，探讨其在PIH中的应用价值，为重度PIH探索出一种简便、有效及副作用小的治疗方案。