三、预防性药物治疗

　　（一）预防性治疗的目的  对患者进行预防性治疗的目的是降低发作频率、减轻发作程度、减少功能损害、增加急性发作期治疗的疗效。

　　（二）预防性治疗有效性指标  预防性治疗的有效性指标包括偏头痛发作频率、头痛持续时间、头痛程度、头痛的功能损害程度及急性期对治疗的反应。中国医科大学航空总医院疼痛医学中心王永

　　（三）预防性药物治疗的指证  总的来说，何时开始预防性治疗并没有明确的指征，最重要的因素是患者生活质量受影响的程度，而非刻板地根据发作频率或严重程度来决定。通常，存在以下情况时应与患者讨论使用预防性治疗：（1）患者的生活质量、工作或学业严重受损（须根据患者本人的判断）；（2）每月发作频率在2次以上；（3）急性药物治疗无效或患者无法耐受；（4）存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛亚型；（5）连续3月每月使用急性期治疗6-8次以上；（6）偏头痛发作持续72小时以上；（7）患者的意愿（尽可能少的发作）。

　　（四） 预防性治疗药物及评价  目前应用于偏头痛预防性治疗的药物主要包括：β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、NSAID及其他种类的药物。

　　1．β受体阻滞剂：β受体阻滞剂在偏头痛预防性治疗方面效果明确，有多项随机对照试验结果支持。其中证据最为充足的是非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔[155~162]和选择性β受体阻滞剂美托洛尔[155,156,163~165]。另外，比索洛尔[166,167]、噻吗洛尔[158,168]和阿替洛尔[169]可能有效，但证据强度不高。β受体阻滞剂的禁忌症包括反应性呼吸道疾病、糖尿病、体位性低血压及心率减慢的某些心脏疾病。不适于运动员，可发生运动耐量减低。有情感障碍患者在使用β受体阻滞剂可能会发生心境低落、甚至自杀倾向。

　　2．钙离子通道阻滞剂：非特异性钙离子通道阻滞剂氟桂利嗪对偏头痛预防性治疗证据充足[162,163,170,171],剂量为每日5mg～10mg，女性的所需的有效剂量低于男性[172]。环扁桃酯的研究结果不一致，设计较好的研究结果为阴性，因此不推荐[173~177]。多项尼莫地平预防偏头痛的研究，结果均未能显示其疗效优于安慰剂，不值得推荐。

　　3．抗癫痫药物：丙戊酸（至少每日600mg）的随机对照研究结果证实其对偏头痛预防有效[178~181]。需定时检测血常规、肝功能和淀粉酶，对于女性患者更需注意体重增加及卵巢功能异常（如多囊卵巢综合症）。托吡酯（每日25～100mg）是另一有试验证据支持的抗癫痫药物[182~185]。托吡酯对慢性偏头痛有效，并可能对MOH有效[185,187]。

　　拉莫三嗪不能降低偏头痛发作的频率[188,189]，但可能降低先兆发生的频率。加巴喷丁在一项随机双盲安慰剂对照的研究中显示了有效性[190]。开放性、非对照试验结果提示左乙拉西坦可能有助于降低头痛频率[191]。奥卡西平试验证明无效[192]。

　　4．抗抑郁药：唯一在所有研究中均被证实有效的药物是阿米替林，4项较早的安慰剂对照试验结果均为阳性[193~196]，使用剂量为每日10mg～150mg。但这些试验的样本量均较小，且副作用明显。阿米替林对于偏头痛预防治疗作用有限，但特别适用于合并有紧张型头痛或抑郁状态（常存在慢性疼痛）的患者。主要不良反应为镇静作用。每日1次用法可增加患者的依从性。大剂量使用时需要进行心电图检查。

　　两项小样本对照试验显示选择性血清素重摄取抑制剂（SSRI）非莫西汀有效[197,198]。3项氟西汀的试验显示有效[199~202]，1项则显示无效[203]。氯米帕明及舍曲林的对照试验结果显示无效。其他抗抑郁剂仅有开放性或非对照性试验[204]。文拉法辛与阿米替林的双盲对照试验结果证实疗效相当[205]，另有2项开放性研究结果阳性[206~209]。

　　5．NSAIDs：ASA对偏头痛预防治疗的研究结果不一。两项大型队列研究发现每日200～300mg的ASA可降低偏头痛发作的频率[210~211]。ASA与有确定疗效药物的对比试验显示其效果相当或较差，而在与安慰剂的对照试验中却从未被证实有效[212]。3项对照研究证明萘普生每日1000mg优于对照[213~215]。另外，2项安慰剂对照研究显示托芬那酸有效[216,217]。其他曾做过试验的药物包括酮洛芬、甲芬那酸、吲哚布芬、氟比洛芬和罗非考昔，但试验均有样本量过小且设计不足之嫌。

　　6．其他药物：抗高血压药物赖诺普利[202]及坎地沙坦[218]各有一项对照试验结果显示对偏头痛预防治疗有效，但仍需进一步证实。

　　大剂量核黄素（每日400mg）[219]及辅酶Q10[220]的对照研究结果显示有效。口服镁盐的结果矛盾，1项结果阴性[221]，另1项结果为阳性[222]。款冬根（Butterbur root）的提取物（Petasites hybridus）经2项对照试验显示有效[223~226]，剂量为每日75mg。野甘菊提取物（Tanacetum parthenium）有数项对照试验，结果不一，但最近完成的设计良好的试验显示其无效[227]，系统分析结果亦为阴性[228]。但由于存在阳性对照研究结果，故只能可作为三线药物。

　　早期的可乐定、苯噻啶及二甲麦角新碱的试验提示能预防偏头痛发作。但近期设计较好的试验未能证明可乐定有效[204]。二甲麦角新碱有效[229]，但因严重的不良作用，仅推荐作为短期使用（治疗期最长6个月），经4～6周的洗脱期后可重新使用。苯噻啶的头晕及增加体重的不良作用明显妨碍了其临床应用[230]。麦角类也被用于偏头痛预防治疗，双氢麦角碱的证据较弱，几项试验结果相左。双氢麦角隐亭在1项小样本对照试验中显示有效[231,232]，且耐受性好，但效果仍需进一步证实。基于以上证据不推荐此三类药物用于预防偏头痛治疗。

　　早期一些试验提示肉毒毒素A注射可能对偏头痛有预防性作用，但对所有7项对照研究的系统分析却未能显示其较安慰剂具有显著疗效[233~239]。然而，针对慢性偏头痛的预防性研究结果却提示其对慢性偏头痛有效。近期1项随机双盲对照试验显示肉毒毒素A较安慰剂疗效显著[240]。多中心的随机双盲安慰剂对照试验也取得了阳性结果[241]。比较肉毒毒素A注射与托吡酯[242]、丙戊酸[243]预防慢性偏头痛的随机双盲研究均认为其效果相当，且肉毒毒素的耐受性更好。

　　经随机双盲安慰剂对照试验证明无效的其他治疗包括半胱氨酸-白三烯受体拮抗剂孟鲁司特[244]、乙酰唑胺（50mg/d）[245]及神经激肽-1受体拮抗剂拉奈匹坦[246]。

　　(五) 预防性治疗药物推荐(见表17)

　　表17 偏头痛预防性治疗药物推荐

　　药物

　　每日剂量(mg)

　　推荐等级

　　副作用

　　禁忌症

　　β受体阻滞剂

　　美托洛尔

　　50～200

　　A

　　常见：心动过缓、低血压、嗜睡、无力、运动耐量降低；

　　少见（<1%发生率）：失眠、噩梦、阳痿、抑郁、低血糖

　　哮喘、心衰、房室传导阻滞、心动过缓；慎用于使用胰岛素或降糖药者

　　普萘洛尔

　　40～240

　　A

　　比索洛尔

　　5～10

　　B

　　钙离子通道阻滞剂

　　氟桂利嗪

　　5～10

　　A

　　常见：嗜睡、体重增加；少见：抑郁、锥体外系症状

　　抑郁、锥体外系症状

　　抗癫痫药物

　　丙戊酸

　　500～1800

　　A

　　恶心、体重增加、嗜睡、震颤、脱发、肝功能异常

　　肝病

　　托吡酯

　　25～100

　　A

　　共济失调、嗜睡、认知和语言障碍、感觉异常、体重减轻

　　对有效成分或磺酰胺过敏

　　加巴喷丁

　　1200～2400

　　B

　　恶心、呕吐、抽搐、嗜睡、共济失调、眩晕

　　加巴喷丁过敏

　　抗抑郁剂

　　阿米替林

　　50～100

　　B

　　口干、嗜睡，体重增加

　　青光眼、前列腺瘤

　　NSAIDs

　　萘普生

　　250～500bid

　　B

　　阿司匹林

　　300

　　B

　　其他药物

　　坎地沙坦

　　16

　　B

　　赖诺普利

　　20

　　B

　　镁盐

　　24mmol

　　B

　　核黄素

　　400

　　B

　　辅酶Q10

　　300

　　B

　　二甲麦角新碱

　　4～12

　　2～6（法）

　　每6月停用1月

　　B

　　常见：恶心、眩晕、失眠；少见：腹膜后纤维变性

　　高血压，冠脉供血不足、动脉病、胃溃疡、肝或肾功能衰竭