慢性阻塞性肺疾病

　　山东大学齐鲁医院呼吸科  吴大玮

　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的，可以预防和治疗的疾病。气流受限呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒产生异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应，这种全身的不良效应加重了疾病的严重程度。山东大学齐鲁医院ICU科吴大玮

　　COPD患病率和死亡率高，社会经济负担重，是一个重要的公共卫生问题。世界银行/世界卫生组织(WHO)公布，,至2020 年COPD 将位居世界疾病经济负担的第五位。我国在20世纪90年代对北部及中部地区农村102 230人群调查发现，COPD约占15岁以上人口的3％；近期对我国七个地区20 245人群调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。

　　以往，根据疾病发生发展阶段的特点，将COPD分为慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和慢性肺源性心脏病。慢性支气管炎的定义主要是依据临床症状，通常是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因后，患者每年咳嗽、咳痰3 个月以上，并连续2年者；肺气肿是一病理解剖学术语，指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。COPD 的主要诊断标准是肺功能学的异常，只是当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，方可诊断COPD。

　　慢性肺源性心脏病是COPD的重要并发症。我国慢性肺源性心脏病主要见于严重的COPD患者，还可由其他多种气道疾病、肺实质或间质疾病、肺血管疾病或胸廓的慢性病变引起

　　支气管哮喘（哮喘）不是COPD。虽然哮喘与COPD都是慢性气道炎症性疾病，但两者的气道炎症性质和发病机制不同，临床表现以及对治疗的反应性也有明显差异。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性，是其不同于COPD的一个关键特征。但是，部分哮喘患者随着病程延长，可出现较明显的气道重建，导致气流受限的可逆性明显减小，临床很难与COPD相鉴别。吸烟的哮喘患者也会发生慢性咳嗽，咳痰的慢性支气管炎症状，某些COPD患者也伴有气道高反应性。由于COPD和哮喘都是常见病、多发病，两者可以发生于同一位患者。

　　一些已知病因或具有特征性病理表现的气流受限性疾病，如支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等，均不属于COPD。

　　【病因和发病机制】

　　1．病因  引起COPD 的有关发病因素包括个体易感因素以及环境因素两个方面，两者相互影响。

　　（1）个体因素：主要是遗传因素。某些遗传因素可增加COPD 发病的危险性。目前已经明确重度α1-抗胰蛋白酶缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关，但是即使在世界范围内，与α1-抗胰蛋白酶缺乏有关的COPD病例也仅是极少数，在我国α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿迄今尚未见正式报道。在吸烟人群中，仅有15%～20%发生COPD，提示其他遗传因素也影响到宿主对COPD的易感性。目前已发现COPD有关的易感基因包括转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1)、微粒体环氧化物水解酶1（microsomal epoxide hydrolase 1，mEPHX1) 和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNFα)等。

　　此外，早产儿和出生时低体重儿肺发育不良，也可能是成年后COPD发病的个体因素。

　　（2）环境因素

　　1）吸烟：是COPD 的主要发病因素。烟草中含有的焦油、氢氰酸和氧自由基可损伤气道上皮细胞，引起支气管粘膜鳞状上皮化生，纤毛粘连、倒伏甚至脱失，纤毛功能丧失，使气道的净化清除功能降低；支气管粘膜充血肿胀，粘液腺肥大，杯状细胞增生，粘液产生过多，易于发生气道感染；副交感神经兴奋性升高，支气管平滑肌收缩。吸烟者肺功能第一秒用力呼气量（FEV1）的年下降率较快。肺功能正常的不吸烟者FEV1 的下降约为25~30ml/年，吸烟者可达60ml/年，已经罹患COPD的患者如果继续吸烟，其FEV1下降速度更快。被动吸烟也可能导致COPD 的发生。孕期妇女吸烟可能会影响胎儿肺脏的生长发育，,并对胎儿免疫系统功能有一定影响。

　　2）职业性粉尘和化学物质：当职业性粉尘及化学物质(烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等)的浓度过大或接触时间过久，均可导致与吸烟无关的COPD 发生。接触某些刺激性物质、有机粉尘及过敏原能使气道反应性增加。

　　3）空气污染：化学气体如氯、氧化氮、二氧化硫等，对支气管粘膜有刺激和细胞毒性作用。空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时，COPD急性发作显著增多。其他粉尘如二氧化硅、煤尘、棉尘、蔗尘等也刺激支气管粘膜，损害气道清除功能，为细菌入侵创造条件。在我国，生物燃料（柴草、动物粪便和煤炭等）产生的烟尘和烹调时产生的大量油烟造成的室内空气污染与非吸烟家庭妇女的COPD发病有关。

　　4）感染：呼吸道感染（病毒、支原体和细菌感染）是COPD 发病和急性加重的一个重要因素。约80% 的COPD急性加重与呼吸道感染有关，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是急性加重的主要病原菌，呼吸道病毒、衣原体和支原体感染在COPD急性加重中起重要作用。儿童期重度呼吸道感染与成年时的肺功能降低及呼吸系统症状发生有一定关系。早产儿和低体重新生儿对呼吸道病毒感染的易感性较高。

　　5）社会经济地位：COPD 的发病与患者社会经济地位相关。这也许与居住条件、营养状况以及其他和社会经济地位有关的因素有一定的内在联系。

　　2．发病机制

　　（1）肺脏炎症：气道对各种理化刺激发生异常放大的炎症反应是COPD发病过程中的一个关键环节，COPD相关的所有的损害几乎均为气道和肺脏炎症的结果：气道重建是气道对慢性炎症损伤发生的反复的异常修复的结果；肺脏炎症细胞释放的蛋白酶导致肺实质破坏（肺气肿）；炎症细胞产生的蛋白酶、炎症介质和氧化物导致了粘液腺体增生和过度分泌。COPD气道炎症是以中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞（尤其是CD8＋T淋巴细胞）的增多为特征。部分患者在急性加重期出现嗜酸性粒细胞的增加。COPD的肺脏炎症几乎涉及到肺脏的全部结构，包括中央气道、外周气道、肺实质和肺血管。

　　吸烟和其他吸入性理化因子等刺激肺泡巨噬细胞释放的多种炎症介质对气道炎症起调节作用。肺泡巨噬细胞释放的炎症介质主要有TNF-α、白细胞三烯B4（LTB4） 、IL-1、IL-8、粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞趋化肽（MCP-1）、细胞间粘附分子（ICAM）、血小板活化因子（PAF）及多种蛋白水解酶。血管内皮细胞与中性粒细胞在巨噬细胞释放的TNF-α作用下，通过与粘附分子的相互作用，使中性粒细胞跨血管内皮转移到肺组织，在IL-8、LTB4的趋化作用下在支气管和肺组织内募集、活化，并经GM-CSF作用生存期延长，释放一系列蛋白水解酶，和巨噬细胞释放的蛋白酶共同消化、破坏肺组织。肺泡巨噬细胞及其炎症介质对于多种炎症细胞与血管内皮的粘附、向肺组织的趋化、活化和炎症反应的放大起重要调节作用，可能是COPD炎症的关键细胞。

　　（2）蛋白酶-抗蛋白酶失衡：多种炎症细胞均可释放蛋白水解酶破坏细胞外基质，导致肺气肿。主要的蛋白水解酶包括：中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、嗜中性粒细胞基质金属蛋白酶（neutrophil matrix metalloproteinase，N-MMPs）、巨噬细胞基质金属蛋白酶（macrophage matrix metalloproteinase，M-MMPs）等。由于各种致病因子使炎症细胞合成、释放蛋白酶并在局部浓集，造成局部微环境的蛋白酶浓度相对增高，蛋白酶-抗蛋白酶失衡，致使抗蛋白酶不足以对抗蛋白酶对组织的消化作用。

　　  （3）氧化-抗氧化失衡:肺内氧化物来自机体细胞和炎症细胞线粒体产生的呼吸爆发、吸烟和环境污染气体。香烟烟雾中含有大量自由基和氮氧化物（NO，NO2）。氧化物可直接破坏细胞膜的脂肪酸链和细胞DNA，还可通过活化核因子κB（NF-κB）和活性蛋白-1（AP-1），启动一系列炎症调节因子如TNFα、IL-1β、IL-8、IL-12、GM-CSF、ICAM-1、VCAM-1等基因的转录，进一步放大炎症。氧化物可灭活α1-蛋白酶抑制物（α1-PT）和分泌性白细胞蛋白酶抑制因子（SLPI）等机体正常存在的蛋白酶抑制物，加重蛋白酶-抗蛋白酶失衡。

　　（4）气道痉挛、粘液过度分泌：自主神经功能异常、蛋白水解酶和气道炎症等因素在COPD气道痉挛、粘液过度分泌的过程中可能起到重要作用。

　　【病理和病理生理】

　　1．病理  COPD的病理学特征主要是慢性气道炎症和肺气肿，参与的炎症细胞主要是CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞。

　　（1）气道炎症：外周气道（小气道）是指内径小于2mm的小支气管和细支气管，为非软骨性气道，是COPD气道病理改变的主要部位，其病理改变包括管壁淋巴滤泡增生；杯状细胞化生，粘液腺肥大；胶原含量增加及瘢痕组织形成；平滑肌增生；牵拉细支气管的弹力纤维断裂；粘膜增厚；管腔内粘液增加；由于管腔塌陷闭塞使粘膜出现皱褶，气道狭窄和闭塞。慢性炎症损伤和修复过程导致气道结构重建，使气流受限呈固定性。中央气道（大气道）主要的病理改变是纤毛柱状上皮纤毛粘连、倒伏甚至脱失，纤毛功能丧失，支气管粘液腺肥大，杯状细胞增生，气道上皮鳞状化生。外周气道的病理学改变是气流受限的主要原因，中央气道病理改变主要导致临床咳嗽、咳痰症状。

　　（2）肺气肿：指终末细支气管远端气腔（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的持久性扩大及气腔壁破坏。根据受影响的腺泡(终末细支气管远端的肺组织)部位可将肺气肿分为三种类型：①小叶中央型肺气肿：从呼吸性细支气管开始呈囊样扩张，扩大的气腔位于二级小叶的中央，即呼吸性细支气管部位，外周肺泡仍完整。②全小叶型肺气肿：整个小叶都被累及，呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡均扩张。③混合型肺气肿：前两者同时存在于同一患者肺脏。④远端腺泡型肺气肿（旁间隔或胸膜下肺气肿）：在胸膜下或沿着纤维叶间隔发生，常见于肺尖，可引起肺大疱。小叶中央型肺气肿是吸烟者最常见的肺气肿类型，肺的上部和前部较底部病变严重。

　　（3）肺血管：与细支气管伴行的肺小血管发生慢性炎症，管壁水肿、变性和坏死。发生血管重构时平滑肌肥厚、纤维组织增生、导致器质性血管狭窄。由于肺泡破裂和炎症的侵蚀，肺毛细血管床数量及横断面积皆减少。严重患者出现右心室肥大。

　　图2-7-1

　　图2-7-1 小叶中央型和全小叶型肺气肿

　　TB: 终末细支气管； RB：呼吸性细支气管；A：肺泡

　　2．病理生理  在早期，仅出现小气道功能异常，反映大气道功能的检查[如第一秒用力呼气量（FEV1）绝对值]可在正常范围。随疾病发展，气流受限进行性加重，FEV1、第一秒用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）降低，最大通气量(MVV)也减低。由于终末细支气管远端气腔扩张、肺泡弹性回缩力降低以及呼气流速减低、呼气时气道陷闭使气体潴留等原因，阻塞性肺气肿患者残气容积（RV）、功能残气量(FRC)和肺总量（TLC）增高，RV/TLC比例高于正常。在气流受限的诸多因素中，肺结构破坏造成的肺泡弹性回缩力降低减少了对呼气气流的驱动和小气道开放的维持，以及小气道重构造成的气流阻力增加，均属不可逆性因素；气道炎症细胞浸润、粘液和浆液渗出、平滑肌痉挛、运动时的动态性肺过度充气等因素可自行或经治疗减轻，因而由这些因素导致的气流受限有不同程度的可逆性。

　　由于气流阻力增加，呼吸肌的负荷明显加重；RV和FRC增高使膈肌变平直；低氧、炎症影响等因素使呼吸肌收缩力和耐力减退。以上诸因素导致通气量不足，可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症，最终出现呼吸衰竭。

　　肺泡膨胀破裂，肺泡面积减少以及肺泡周围毛细血管广泛损害，可引起弥散功能减退；不均衡的气道炎症、粘膜充血水肿、粘液堵塞等因素使不同肺区域的通气分布不均匀；肺泡毛细血管网破坏、血管重构、低氧性血管收缩以及肺泡内压力增高等各种因素，又使不同肺区域的血流灌注不均匀。不同的通气/血流比例异常，可在肺的不同区域产生死腔通气增加或分流样效应，换气功能发生障碍。

　　低氧性肺小动脉收缩和肺血管重构，使肺循环阻力增加，产生肺动脉高压，最终可发生肺心病和右心衰竭。

　　COPD可以导致全身不良效应，肺脏产生的炎症介质进入血液循环导致全身性炎症效应，如骨骼肌功能不良。COPD的全身不良效应具有重要的临床意义，它可进一步加重患者的活动能力受限，使其生活质量下降，预后变差。

　　【临床表现】

　　COPD的临床表现根据病程发展的不同阶段和病情的严重程度有较大区别。

　　1．慢性支气管炎的表现  慢性咳嗽、咳痰是最早出现的，也是早期唯一的症状。初起咳嗽呈间歇性，咳少量粘液性痰，早晨较重。少数病例咳嗽不伴咳痰。也有少数病例虽然已有明显气流受限但无咳嗽、咳痰症状。合并感染时痰量增多，可呈脓性痰，肺脏听诊可闻干、湿音。部分患者可有哮鸣音。

　　2．肺过度充气和阻塞性肺气肿的表现  随病程进展，出现劳力性呼吸困难，并逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也感气短。严重的肺气肿患者胸廓前后径增大，呈桶状胸；叩诊呈过清音，心浊音界缩小；听诊呼吸音减低，心音遥远，剑突部心音较清晰响亮。

　　3．慢性肺源性心脏病的表现  详见本篇第十一章。

　　4．全身性症状  在较重患者，可有体重下降、食欲减退、外周骨骼肌萎缩和功能障碍、精神抑郁和(或)焦虑等。

　　【实验室及特殊检查】

　　1．肺功能检查  肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，对确立COPD的诊断，评价疾病的严重度、进展、预后及治疗反应等均有重要意义。

　　（1）气流受限的指标：FEVl／FVC是诊断气流受限是否存在的一项敏感指标，可检出轻度气流受限。FEVl占预计值的百分比是判断气流受限严重程度的良好指标，变异性小，易于操作。吸入支气管扩张剂后FEVl／FVC％＜70％和（或）FEVl＜80％预计值者，可确定为不可逆的气流受限。

　　（2）肺过度充气或阻塞性肺气肿的指标：TLC、FRC和RV增高。TLC增加不及RV增加的程度大，故RV／TLC增高。严重者肺活量(VC)也减低。吸气量（IC）是潮气量与补吸气量之和，IC/TLC增大。

　　（3）弥散功能受损：肺泡隔破坏及肺毛细血管床丧失可使弥散功能受损，一氧化碳弥散量(DLCO)降低，DLCO与肺泡通气量(VA)之比(DLCO／VA)较单纯DLCO更敏感。

　　2．胸部X线检查  COPD早期胸片可无明显变化，以后出现肺纹理增多、紊乱等非特征性改变。主要的X线征象为肺过度充气：肺容积增大，胸廓前后径增长，肋骨走向变平，肺野透亮度增高，横膈位置低平，心脏悬垂狭长，肺门血管纹理呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少等，有时可见肺大疱形成。并发肺动脉高压和肺源性心脏病时，除右心增大的X线征外，还可有肺动脉圆锥膨隆、肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等。

　　3．胸部CT检查  高分辨CT（HRCT）对辨别小叶中心型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量，有很高的敏感性和特异性，对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。

　　4．动脉血气分析  对确定低氧血症、高碳酸血症、酸碱失衡及判断呼吸衰竭的类型有重要意义。

　　5．其他  长期低氧血症时可出现红细胞增多症。并发感染时，痰涂片可见大量中性粒细胞，痰培养可检出各种病原菌，常见者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌等。

　　【诊断与严重程度分级】  

　　1．慢性支气管炎  根据咳嗽、咳痰或伴喘息症状，每年发病持续三个月，并连续两年或以上，排除其他心、肺疾病（例如肺结核、尘肺、支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、心脏病等）之后，即可作出慢性支气管炎诊断。如患者呼吸功能和胸部影像学检查正常，为单纯性慢性支气管炎，不属于COPD；当患者的呼吸功能检查出现固定性气流受限时，则诊断为COPD，此时慢性支气管炎一般不再作为单独的诊断。

　　2．COPD  诊断主要根据吸烟等高危因素史及肺功能检查等综合分析确定。不可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。吸入支气管扩张药后FEV1/FVC<70%，排除其他心、肺疾病（例如肺结核、尘肺、支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、心脏病等）之后可确诊为COPD。

　　3．COPD严重程度分级  依据FEV1/FVC、FEV1%预计值和症状可对COPD的严重程度做出分级（表2-7-1）。

　　表2-7-1  慢性阻塞性肺疾病的严重程度分级和推荐的治疗措施

　　分级

　　        分级标准

　　推荐的治疗措施

　　Ⅰ级：轻度

　　FEV1/FVC<70%

　　FEV1≥80%预计值

　　按需加用短效支气管扩张药

　　Ⅱ级：中度

　　FEV1/FVC<70%

　　50%≤FEV1<80%预计值

　　增加：规律使用一种或以上长效支气管扩张药

　　Ⅲ级：重度

　　FEV1/FVC<70%

　　30%≤FEV1<50%预计值

　　增加：规律使用ICS

　　Ⅳ级：极重度

　　FEV1/FVC<70%

　　FEV1<30%预计值

　　或FEV1<50%预计值，伴慢性呼吸衰竭

　　增加：根据动脉血氧情况给予长期家庭氧疗；考虑外科治疗