妊娠与肺血栓栓塞症（Pregnancy ＆ Pulmonary thromboembolism）

　　安徽省阜阳市第二人民医院呼吸科  韩明锋阜阳市第二人民医院呼吸科韩明锋

　　一、前言

　　肺血栓栓塞症曾被认为是我国的少见病,以至长期以来国内临床医学界在很大程度上忽视了对该病的识别与诊断,这种忽视使PTE的识别与检出率极低,反过来又更加重了PTE是少见病的观念。实际上PTE绝非少见病，近年来国内部分医院的统计资料显示,PTE住院的患病率、疾病构成比有显著增加的趋势。欧美国家的流行病学调查更是说明了PTE的多发性,如美国每年约有新发深静脉血栓形成(DVT)-PTE患者60万例,法国PTE的年发病数超过10万例,英国仅住院PTE患者每年即达6.5万例,意大利则至少达6万例。目前PTE已成为重要的医疗保健问题。

　　PTE还是一种病死率很高的疾病。尸检资料显示美国每年约有5万-20万人死于PTE,居全部死因的第3位。未经治疗的PTE死亡率为25%～30%,而得到及时诊断与治疗后,死亡率可以降至2%-8%。由此可见对PTE进行及时诊治的重要性。

　　PTE的另一个特点是其发病可以从极为隐袭到突然猝死,临床表现多样并且不具有特异性,以至于漏诊率与误诊率均极高。有尸体解剖资料显示,PTE的临床漏诊率高达67%,假阳性率为63%,诊断正确率仅9%。这就是目前的临床诊断状况。应当说,提高诊断水平的任务已经极为紧迫。

　　我国对PTE的防治与研究工作起步较晚,尚处于初级阶段。从取得流行病学基础资料、相关检查技术的普及与规范、到临床医师对PTE诊断意识与诊治水平的提高,均有大量工作等待完成。但值得欣慰的是,PTE问题已经开始受到越来越广泛的重视,临床医生对PTE的诊断意识有所提高,发现的病例数增多,开展的研究工作已经使我国开始有了自己的第一手资料。在这一形势下,中华医学会呼吸病学分会制订了《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》，目的在于规范国内对PTE的诊断与治疗,促进临床实践的开展,并为今后开展流行病学调查与多中心协作研究打下基础。

　　静脉血栓栓塞（VTE）和肺栓塞(PE)是在妊娠期发病和导致孕妇死亡的主要原因。虽然VTE在生育年龄妇女中相对少见，妊娠后其发生率是非妊娠者的5-7倍多。有报道称其发病率为0.05-0.1%，但真实情况可能是其报道的3-10倍。VTE在分娩期的发生率是在妊娠2个月至分娩时的2-3倍。

　　在美国最近几年，肺栓塞已经超过感染、出血、先兆子痫和子痫而成为导致孕产妇死亡的主要原因。这些变化一方面反映了通过应用先进的诊断方法使得对VTE的诊断有所提高，另一方面也说明对感染、出血、先兆子痫和子痫的治疗水平超过了对VTE的治疗。因此，有证据表明VTE仍是一种可能导致孕产妇患病和引起死亡的重要原因。虽然临床对可疑患者加强重视是重要的，但是许多VTE的典型症状如心动过速、呼吸困难及下肢浮肿等往往也可发生在正常妊娠情况下。Refuerzo等对妊娠期间或产后6周内怀疑有肺栓塞（PE）的病人进行了临床症状和体征的回顾性调查发现，患有PE的患者和正常者的临床症状和体征基本没有区别。

　　妊娠期发生VTE的高危因素包括：产妇年龄>35岁；有三次以上的经产史；体重>165磅；个人或家族性深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）史；静脉曲张；吸烟；已知的抗磷脂血症或其他的高凝状态。一些在围产期和分娩期的不利因素如长期卧床、仪器助产、会阴侧切、出血和脓毒血症等也可增加血栓栓塞性疾病的危险性。

　　病例调查显示，妊娠的最后3个月和分娩期是DVT和PE的高危期，而在分娩前期DVT的危险性是最高的，在分娩前3个月，其发生率为16-33%。由于在围产期普遍采用了一些新的防范措施如鼓励产妇早期下床活动、减少口服雌激素抑制泌乳的行为等而使围产期和产后DVT的发病率有所降低。但即使不考虑DVT在妊娠期的影响，在刚分娩后的产褥期仍是肺栓塞的高危期。由于应用仪器助产、会阴侧切、紧急剖腹产等而使这种危险性大大增加。

　　在妊娠妇女中，DVT常常没有十分明显的表现，使得诊断该病也较为困难。但如不能作出及时的诊断和采取必要的防治措施，15-24%的患者将会发展为肺栓塞（PE）。大概15%的PE患者可能会导致致命性危害，其中60%的患者会在30分钟内死于栓塞所致的合并症。

　　二、名词与定义

　　肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞,空气栓塞等。

　　PTE为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。PTE为PE最常见类型,占PE的绝大多数,通常所称PE即指PTE。

　　肺动脉发生栓塞后,若其支配区的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死,称为肺梗死(pulmonary infarction,PI)。

　　引起PTE的血栓主要来源于深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)。PTE常为DVT的并发症。

　　PTE与DVT共属于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE),为VTE的二种类别。

　　三、危险因素

　　PTE的危险因素包括任何可以导致静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤和血液离凝状态的因素。易发生PTE的危险因素包括原发性和继发性两类。

　　原发性危险因素由遗传变异引起,包括V因子突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶缺乏等,常以反复静脉血栓栓塞为主要临床表现。如40岁以下的年轻患者无明显诱因或反复发生VTE,或呈家族遗传倾向,应注意做相关遗传学检查。

　　继发性危险因素见下表：

　　表1、VTE的继发危险因素

　　创伤／骨折　　　　　　　　　外科手术

　　卒中　　　　　　　　　　　　制动或长期卧床

　　高龄　　　　　　　　　　　　恶性肿瘤＋化疗

　　中心静脉导管留置　　　　　　肥胖

　　慢性静脉机能不全　　　　　　心力衰竭

　　吸烟　　　　　　　　　　　　长途航空或乘车旅行

　　妊娠／产褥期　　　　　　　　口服避孕药

　　克隆氏病　　　　　　　　　　真性RBC增多症

　　肾病综合症　　　　　　　　　植入人工假体

　　血液粘滞性过高

　　血小板异常

　　四、病理与病理生理

　　引起PTE的血栓可以来源于

　　1 下腔静脉径路：ＰＴＥ大部分来源于下肢深静脉,特别是从国静脉上端到髂静脉段的下肢近端深静脉(约占50%-90%)。来源于盆腔静脉丛的血栓似较前有增多趋势

　　2 上腔静脉径路：颈内和锁骨下静脉内插入和留置导管和静脉内化疗使来源于上腔静脉径路的血栓亦较以前增多。

　　3      右心腔：右心腔来源的血栓所占比例较小。

　　血栓栓塞既可以是单一部位的,又可以是多部位的。病理检查发现,多部位或双侧性

　　的血栓栓塞更为常见。一般认为栓塞更易发生于右侧和下肺叶。发生肺血栓栓塞后有可能在栓塞局部继发血栓形成,参与发病过程。栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度后,通过机械阻塞作用,加之神经体液因素和低氧引起如下的病理生理改变：

　　1、心血管系统改变：

　　肺动脉收缩,导致肺循环阻力增加,肺动脉高压；右室后负荷增高,右室壁张力增高,

　　右室扩大,可引起右心功能不全；右心扩大致室间隔左移,使左室功能受损,导致心输出量下降,进而可引起体循环低血压或休克；主动脉内低血压和右房压升高,使冠状动脉灌注压下降,心肌血流减少,特别是右心室内膜下心肌处于低灌注状态。

　　2、呼吸功能改变： 

　　栓塞部位肺血流减少,肺泡死腔量增大；肺内血流重新分布,通气血流比例失调；

　　右房压升高可引起未闭合的卵圆孔开放,产生心内右向左分流；神经体液因素引起支气管痉挛；栓塞部位肺泡表面活性物质分泌减少；毛细血管通透性增高,间质和肺泡内液体增多或出血；肺泡萎陷,呼吸面积减小；肺顺应性下降,肺体积缩小并可出现肺不张；如累及胸膜可出现胸腔积液。

　　以上因素导致呼吸功能不全,出现低氧血症和代偿性过度通气(低碳酸血症)或相对性低肺泡通气。

　　由于肺组织同时接受肺动脉、支气管动脉和肺泡内气体三重氧供,故肺动脉阻塞时较少出现肺梗死。如存在基础心肺疾病或病情严重影响到肺组织的多重氧供,则可能导致肺梗死。

　　栓塞所致病情的严重程度取决于以上机制的综合和相互作用。栓子的大小和数量、多个栓子的递次栓塞间隔时间、是否同时存在其它心肺疾病、个体反应的差异及血栓溶解的快慢对发病过程有重要影响。

　　正常妊娠可引起血液呈高凝状态，其原因是由于生理、激素、血液成分的改变等综合作用的结果。妊娠期间生理和激素的改变始于妊娠头3个月内，孕酮等中间物的增加会引起明显的静脉水肿和血容量增加，继而引起静脉淤积。
    妊娠合并DVT在身体左侧更加明显，其机制尚不十分清楚，可能是由于妊娠期间右侧髂动脉和增大的子宫对左侧髂静脉造成一定的挤压作用，从而引起左侧静脉系统有较多的血液淤滞所致。妊娠期的血液学改变也可造成对静脉血栓栓塞性疾病病理生理的影响，这包括循环中增加的血凝因素和纤维蛋白合成及纤维蛋白溶解成分的改变。大量的凝血因子如Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等在妊娠期和产褥期血循环中的水平都有所增加。虽然C-蛋白的活性未受影响，但S-蛋白，包括结合蛋白和游离蛋白的水平都随妊娠期的增加而下降。血小板活性增加（显示急性位相性反应），纤维蛋白增殖明显（特别是在妊娠6-9个月时），而纤维蛋白溶解活性则降低。这些作用的综合结果是导致机体呈高血凝状态。

　　五、临床征象

　　1.症状:PTE的临床症状多种多样,不同病例常有不同的症状组合,但均缺乏特异性。各病例所表现症状的严重程度亦有很大差别,可以从无症状到血流动力学不稳定,甚或发生猝死。以下根据国内外对PTE症状学的描述性研究,列出各临床症状、体征及其出现的比率。

　　①呼吸困难及气促(80%-90%):是最常见的症状,尤以活动后明显；②胸痛:包括胸膜炎性胸痛(40%-70%)或心绞痛样疼痛(40%-12%)；③晕厥(11%-20%):可为PTE的惟一或首发症状，为大块肺栓塞所引起的脑供血不足；④烦躁不安、惊恐甚至濒死感(55%)，可能与胸痛或低氧有关；⑤咯血(11%-30%):常为小量咯血,大咯血少见，提示肺梗死，多在梗死后24h内发生，量不多，鲜红色；⑥咳嗽(20%-37%)，多为干咳；⑦心悸(10%-18%)。

　　需注意临床上出现所谓"PI三联征"(呼吸困难、胸痛及咯血)者不足30%。

　　2.体征：

　　①呼吸急促（30%-40%）:呼吸频率>20次/min，是最常见的体征；②心动过速（30%-40%）；③血压变化,严重时可出现血压下降甚至休克；④紫钳(11%,-16%)；⑤发热(43%):多为低热,少数患者可有中度以上的发热(7%)；⑥颈静脉充盈或搏动(12%)；⑦肺部可闻及哮鸣音(5%)和(或)细湿罗音(18%-51%),偶可闻及血管杂音；⑧胸腔积液的相应体征(24%-30%)；⑨肺动脉瓣区第二音亢进或分裂(23%),P2>A2,三尖瓣区收缩期杂音。

　　3.深静脉血栓的症状与体征:

　　在注意PTE的相关症状和体征并考虑PTE诊断的同时,要注意发现是否存在DVT特别是下肢DVT。下肢DVT主要表现为患肢肿胀、周径租、疼痛或压痛、浅静脉扩张、皮肤色素沉着、行走后患肢疲劳或肿胀加重。约半数或以上的下肢深静脉血栓患者无自觉临床症状和明显体征。

　　六 实验室与辅助检查

　　1.动脉血气分析:常表现为低氧血症,低碳酸血症，肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]增大。肺血管床堵塞15%-20%即可出现氧分压的下降，PaO2180mmHg, 舒张压>110mmhg);近期曾行心肺复苏;血小板计数低1于100x109;妊振;细菌性心内膜炎;严重肝肾功能不全；糖尿病出血性视网膜病变;出血性疾病等。

　　对于大面积PTE,因其对生命的威胁极大,上述绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。

　　常用的溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶(SK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)。三者溶栓效果相仿,临床上可根据条件选用。rtPA可能对血栓有较快的溶解作用。目前尚未确定完全适用于国人的溶栓药物剂量。以下方案与剂量主要参照欧美的推荐方案,供参考使用。

　　UK:负荷量4400IU/kg,静脉注射lOmin,随后以2200IU.kg-1・h-1持续静脉滴注12h;另可考虑2h溶栓方案:20000IU/kg持续静脉滴注2h。

　　SK:负荷量25000IU,静脉注射30min,随后以100000IU/kg持续静脉滴注24h。链激酶具有抗原性,故用药前需肌肉注射苯海拉明或地塞米松,以防止过敏反应。

　　rtPA:50-100mg持续静脉滴注2h。

　　使用UK、SK溶栓期间勿同用肝素。对以rtPA溶栓时是否需停用肝素无特殊要求。

　　溶栓治疗结束后,应每2-4h测定1次凝血酶原时间内（PT）或活化部分凝血激酶时间(APTT),当其水平低于正常的2倍,即应重新开始规范的肝素治疗。

　　溶栓后应注意对临床及相关辅助检查情况进行动态观号,评估溶栓疗效。

　　3.    抗凝治疗:为PTE和DVT的基本治疗方法,可以有效地防止血栓再形成和复发,同时机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素(简称肝素)、低分子肝素和华法林(warfarin)。一般认为,抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足PTE或DVT的抗凝要求。

　　4.    临床疑诊PTE时,即可安排使用肝素或低分子肝素进行有效的抗凝治疗。应用肝素/低分子肝素前应测定基础APTT、PT及血常规；注意是否存在抗凝的禁忌证,如活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少,未予控制的严重高血压等。对于确诊的PTE病例,大部分禁忌证属相对禁忌证。

　　肝素的推荐用法:予2000-5000IU或按80IU/kg静脉注射,继之以18IU・kg-1・h-1持续静脉滴注。在开始治疗后的最初24h内每4-6h测定APTT,根据APTT调整剂量,尽快使APTT达到并维持于正常值的15-25倍。达稳定治疗水平后,改每天上午测定APTT 1 次。使用肝素抗凝务求达有效水平。若抗凝不充分将严重影响疗效并可致血栓复发率显著增高。

　　肝素亦可用皮下注射方式给药。一般先予静脉注射负荷量3000-5000IU,然后按250IU/kg剂量每12h皮下注射1次。调节注射剂量使注射后6～8h的APTT达到治疗水平。

　　肝素治疗前常用的监测指标是APTT。APTT为一种普通凝血状况的检查,并不是总能可靠地反映血浆肝素水平或抗栓活性。对这一情况需加注意。若有条件测定血浆肝素水平,使之维持在0.2-0.4IU/d(鱼精蛋白硫酸盐测定法)或0.3-0.6IU/d(酰胺分解测定法),可能为一种更好的调整肝素治疗的方法。

　　因肝素可能会引起血小板减少症,在使用肝素的第3-5d必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素,尚应在第7-lOd和14d复查。血小板减少症很少于肝素治疗的2周后出现。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上,或血小板计数