厦门大学附属第一医院内分泌科王彩虹

　　【报告简介】

　　2015年6月5日下午，在《1型糖尿病中非胰岛素辅助治疗》专场中，来自美国科罗拉多大学丹佛儿童医院的Kristen J.Nadeau教授介绍了1型糖尿病的二线治疗进展，来自美国纽约州立大学布法罗分校的Nitesh D. Kuhadiya教授分享了针对胰高血糖素的治疗1型糖尿病药物的研究进展。

　　1型糖尿病的二线治疗进展

　　尽管已有很多新型胰岛素制剂以及新的技术用于治疗，但1型糖尿病患者血糖控制状况仍不理想，平均HbA1c水平超过8%，并且有超过20%的1型糖尿病患者超重或肥胖，大血管并发症仍处于较高水平，严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒仍普遍存在。

　　1.背景

　　目前，1型糖尿病仍以胰岛素治疗为主，胰岛素的使用对体重、血压、血脂、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化都会带来一些不良影响。大剂量的胰岛素会增加低血糖风险，易引起升糖激素的分泌增加，从而加重胰岛素抵抗。1型糖尿病中，对于胰岛素抵抗机制的研究远没有2型糖尿病清楚，胰岛素抵抗和肥胖的关系也不是很明了。Kristen J. Nadeau教授的研究结果显示，运动、线粒体功能和1型糖尿病胰岛素抵抗相关；其他一些和胰岛素抵抗相关的典型因素在青少年1型糖尿病中并不明显；胰岛素抵抗的机制在1型糖尿病中和2型糖尿病大不一样。因此，1型糖尿病治疗需要针对胰岛素抵抗的治疗方案和非胰岛素辅助治疗。

　　2. 一项随机，双盲，安慰剂对照试验

　　由Kristen J. Nadeau教授主导的，美国科罗拉多州丹佛医学院和科罗拉多州儿童医院儿童内分泌科联合进行的一项随机，双盲，安慰剂对照研究，研究了低剂量的二甲双胍对青少年1型糖尿病的影响。

　　这项随机，双盲，安慰剂对照试验纳入了74名正值青春期的青少年1型糖尿病患者，年龄在13-20岁，参与者被随机分配接受二甲双胍或安慰剂治疗6个月。在基线，第3个月和第6个月监测了HbA1c，胰岛素剂量，腰围，体重指数（BMI）和血压。同时监测了基线和6个月治疗结束后的空腹血脂。

　　结果显示：二甲双胍组，即使在体重正常的参与者中，与基线相比，在第3个月和第6个月时，每日总胰岛素剂量，BMI 和腰围均有显著降低。安慰剂组，总胰岛素剂量在第3个月和第6个月时有显著升高，收缩压在第3个月时显著升高。HbA1c无论是在二甲双胍组和安慰剂组中，在任何时间点均未观察到显著变化。

　　3. 小结

　　这项研究提示我们，青少年1型糖尿病患者，低剂量的二甲双胍可能改善BMI，改善胰岛素敏感性，减少每日总胰岛素剂量。腰围的下降表明，二甲双胍也可能影响T1DM的脂肪分布。这些结果和高剂量的二甲双胍对青少年1型糖尿病的影响等，需要进一步更高层次的研究获取更详细的数据来支持。其内在机制，对青少年1型糖尿病的心血管疾病的潜在影响更有待探讨。

　　演讲最后，Kristen J. Nadeau教授还提到目前TZDs类药物治疗1型糖尿病风险仍大于收益。

　　针对胰高血糖素的治疗1型糖尿病的药物

　　来自美国纽约州立大学布法罗分校的Nitesh D. Kuhadiya教授介绍了针对胰高血糖素的治疗1型糖尿病的药物（普兰林肽，GLP-1受体激动剂，DPP-4抑制剂）。

　　在演讲的开篇，Nitesh D. Kuhadiya教授回顾了1型糖尿病胰岛素治疗的发展史，简述了血糖动态平衡的多激素调节机制，介绍了同为胰岛B细胞分泌的胰淀素的生理作用。普兰林肽正是一种胰淀素类似物，是将人胰淀素的25位、28位和29位氨基酸替换为脯氨酸。蛋白质一级结构改变之后，空间构象也相应发生变化，不仅充分保留了胰淀素的生理作用，还改变了人胰淀素不可溶性及易于聚集的物理性质，避免了淀粉样沉积的形成，且不会诱导B细胞凋亡。它可以延缓胃排空，抑制餐后胰高糖素的分泌，增加饱腹感，减少热量摄取。至今为止，被FDA批准继胰岛素之后第二个用于治疗1型糖尿病的药物。用于1型糖尿病患者，能够改善餐后血糖，降低HbA1C，减少体重和胰岛素使用剂量。不良反应主要为恶心、呕吐等胃肠道反应。低血糖发生率与一般安慰剂相同，严重低血糖发生可能与使用普兰林肽后增加了胰岛素诱发的低血糖风险有关，建议在使用普兰林肽期间将餐前原来的胰岛素注射剂量减少50%。Nitesh D. Kuhadiya教授总结到，普兰林肽虽然益处多多，但也带来了每餐都要注射的不便和不良的胃肠道反应。

　　关于GLP-1受体激动剂，Nitesh D. Kuhadiya教授谈到，我们已经很清楚的知道，利拉鲁肽联合胰岛素治疗1型糖尿病可以改善血糖，减轻体重，降低收缩压。Nitesh D. Kuhadiya教授主导的一项前瞻性随机对照研究结果显示：在1型糖尿病治疗中，胰岛素联合1.2mg或1.8mg 利拉鲁肽均有助于降低HbA1c，降低血糖，减少胰岛素用量，减轻体重，减少热量摄取；胰岛素联合1.8mg 利拉鲁肽有助于降低餐后血糖，延缓胃排空，改善生活质量，降低收缩压。Nitesh D. Kuhadiya教授总结到，GLP-1受体激动剂治疗1型糖尿病还需要进一步的长期临床试验。相对于同样降低餐后血糖的普兰林肽，GLP-1受体激动剂有更少的不良胃肠道反应；服药便利，每日一到两次或一周一次。周制剂的GLP-1受体激动剂，胰岛素、GLP-1受体激动剂、SGLT-2的三联治疗方案治疗1型糖尿病仍需要进一步的长期临床试验。

　　最后，Nitesh D. Kuhadiya教授分享了DPP-4抑制剂治疗1型糖尿病的一些病例后总结到，目前，1型糖尿病患者运用DPP-4抑制剂的临床数据仍很少，在改善血糖和临床各方面并没有显示出明显获益。

　　（June 5,2015 16:15 PM; Symposia ― Non-insulin Adjunct Therapies in Type 1）