本文刊于中华内分泌外科杂志2011年05卷03期

　　［摘要］ 目的  比较西洛他唑联合胰激肽原酶与单用西洛他唑治疗2型糖尿病下肢血管病变（PDA）的临床疗效。方法  将PDA患者106例随机分为西洛他唑对照组53例，联合胰激肽原酶治疗组53例；治疗前后给予降糖药物使血糖保持稳定；对照组口服西洛他唑片100mg，2次/d，治疗组在应用西洛他唑的同时口服胰激肽原酶肠溶片120单位，3次/d，空腹服用，共3个月。比较两组治疗后临床症状、踝/肱指数（ABI）、血液流变学、甲襞微循环、动脉内中膜厚度（IMT）及斑块厚度等。结果 两组患者治疗后临床症状好转、ABI较治疗前增加（p＜0.05），联合用药组增加更明显，与对照组治疗后比较有显著性差异（P＜0.05）；右足背动脉、左右胫后动脉IMT较治疗前有明显改善（p＜0.05），斑块厚度较治疗前减少（p＜0.01）；甲襞微循环加权积分值较治疗前改善有显著性差异(p＜0.01);且治疗前后差值比对照组亦有显著性差异(P＜0.05)。结论 西洛他唑与胰激肽原酶联合用药效果优于单用西洛他唑治疗PDA患者。商丘市第一人民医院中医外科张志明

　　［关键词］ 2型糖尿病；下肢血管病变；西洛他唑；胰激肽原酶

　　Clinical study on cilostazol combined with pancreatic kininogenase in treatment of LEADDP ZHANG Zhi-ming, the First People’s Hospital of Shangqiu, Shangqiu 476100, China

　　【Abstract】Objective  To compare clinical effects between cilostazol (CLT) alone and cilostazol combined with pancreatic kininogenase (PK) on lower extremity arterial disease in diabetic patient (LEADDP). Methods  Patients with LEADDP were randomly divided into 2 groups: single medication group or the control group (53 cases) and combination group or the treatment group (53 cases). Sugar-reducing medicines were given before and after treatment to keep a steady blood glucose level. The control group took CLT orally 100 mg each time, twice a day. Besides receiving the same dose of CLT, the treatment group took 120 tablet of PK on an empty stomach, three times a day, with duration of 3 months. Clinical symptoms, ankle / brachial index (ABI), blood rheology, nailfold microcirculation, intimal medial thickness (IMT) and plaque thickness were compared between the two groups after treatment. Results  Symptoms in both groups improved after treatment. ABI was elevated significantly compared to that before treatment（P＜0.05）and the change was more obvious in combination group. The difference of ABI after treatment between the two groups had statistical significance（P＜0.05）. IMT of the right foot dorsal artery, and left and right posterior tibial artery increased significantly compared to that before treatment（P＜0.05）. Plaque thickness decreased compared to that before treatment （P＜0.01）and the difference between before and after treatment in combination group was significantly greater than that in single medication group（P＜0.05）. Conclusion  Cilostazol combined with pancreatic kininogenase has better clinical effects than cilostazol alone in treatment of patients with LEADDP.

　　【Key Words】Type 2 diabetes mellitus; LEAD; CLT; PK

　　2型糖尿病下肢血管病变（peripheral arterial disease,PAD）是糖尿病常见并发症之一，是引起糖尿病足的重要原因，据统计2型糖尿病（T2DM）患者下肢截肢率比正常人高5～10倍［1］。在T2DM确诊时，8%～10%的患者已有明显的下肢动脉硬化性病变［2］，通常在糖尿病史10-15年时出现症状，引起患者下肢疼痛、冷感、间歇跛行等。本研究对PAD患者采用西洛他唑与胰激肽原酶联合治疗取得满意效果，总结分析如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　本研究PAD患者均为我院门诊病例。纳入标准：符合WHO 1999年糖尿病诊断及分类标准；出现下肢静息痛或间歇跛行及其它下肢缺血症状和体征；经彩色多普勒超声检查或造影证实，下肢动脉显示内膜增厚、硬化、斑块和管腔狭窄或闭塞诊断为下肢血管病变［1］；踝/肱指数（ABI）<0.9。排除标准：合并有严重心、肝、肾及血液系统疾病；对西洛他唑及胰激肽原酶过敏；糖尿病足溃疡或坏疸不能行走；严重糖尿病并发症如增殖性眼底病变、大量蛋白尿、下肢明显水肿者；研究前2个月中服用过抗血小板类药物及其他治疗动脉闭塞症药物；ABI<0.4，需要血管外科或介入干预治疗者。入组病例共106例，其中男76例， 女30例，年龄67～81岁（平均68±5.3岁），糖尿病病程（8.7±5.6）年。其中合并高血压67例，冠心病39例，脑血管病28例，糖尿病肾病36例，糖尿病视网膜病变23例。所有患者均有下肢发凉，伴间歇跛行者73例，伴静息痛者56例。病程6个月～3.6年,平均13±3.6个月。按就诊顺序随机分为治疗组53例，对照组53例。

　　1.2  方法

　　1.2.1  治疗方法 对照组口服西洛他唑片100mg，2次/d；治疗组在口服西洛他唑同时，口服胰激肽原酶肠溶片120单位，3次/d；3个月为一个疗程。2组患者均继续原来的降糖治疗，停止使用影响凝血机制和血管活性药物。

　　1.2.2  疗效判定标准 （1）显效：下肢发凉、疼痛、麻木、乏力明显好转，ABI提高0.2以上;（2）有效：上述症状轻度减轻，ABI提高<0.2;（3）无效：症状无改善或加重，ABI无改善甚至恶化。

　　1.3  观察指标

　　1.3.1  ABI指数 采用日本产的ES-1000SPM多普勒血流探测仪测定，按照心血管病和介入放射治疗协会2002年标准［3］，取足背动脉、胫后动脉的收缩压，除以肱动脉收缩压，正常值应＞1.0，双侧ABI 0.9，即入选。

　　1.3.2  血液流变学指标

　　1.3.3  甲襞微循环观察 采用WX-6型微循环带摄像装置，检查左手无名指甲襞微循环各项指标。采用田牛氏［4］甲襞微循环加权积分及总积分，治疗前后各测一次。

　　1.3.4  下肢动脉IMT及斑块厚度测定 两组患者均于治疗前、后行下肢动脉彩色多普勒超声检查，测定双侧足背动脉、胫前动脉、胫后动脉内中膜厚度（IMT）及斑块厚度（采用Course法［5］测量各斑块最大厚度，计算平均值）。

　　1.4  统计学处理

　　计量资料以均数±标准差（X±S）表示，计数资料比较采用x2检验。组间计量资料比较采用t检验。数据均用SPSS 11.5软件分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  临床效果

　　所有患者均按照医嘱服药并完全得到随访。治疗结束后治疗组显效36例，有效13例，无效4例，显效加有效为总有效率，总有效率92.5%；对照组显效23例，有效20例，无效10例，总有效率81.1%；两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

　　2.2  2组治疗前后行ABI比较 

　　ABI均较治疗前增加（P＜0.05），治疗组增加更明显（P＜0.05）（表1）。

　　2.3  2组治疗后血液流变学指标变化比较 (表2)

　　2.4  2组治疗前后甲襞微循环加权积分值变化比较  

　　2组病例治疗前后比较甲襞微循环均有不同程度好转，但以治疗组改善最明显，主要为毛细血管痉挛数明显减少，管襻周围渗出减少，红细胞聚集状态明显改善，微循环血液瘀滞和微栓子减少。各项积分值对照组治疗后较治疗前有明显改善，差异具有显著性(P＜0.05);治疗组治疗后较治疗前改善更明显,差异具有显著性(P＜0.01);且治疗组治疗前后差值比对照组亦有显著性差异(P＜0.05)(表3)。

　　2.5           2组治疗前后各动脉IMT及斑块厚度比较 

　　经配对t检验，治疗后治疗组患者右足背动脉、左胫后动脉，右胫后动脉IMT较治疗前有明显改善（P＜0.05），而对照组各处IMT均无明显改变（P＞0.05）。治疗组治疗后斑块厚度较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.01）；对照组治疗后斑块厚度较治疗前减少，但无统计学意义（P＞0.05）。（表4）。

　　表1  2组治疗前后ABI比较（x±s）

　　组别

　　例数

　　右DPA

　　右PTA

　　左DPA

　　左PTA

　　治疗组

　　53

　　治疗前

　　0.71±0.13

　　0.66±0.19

　　0.68±0.11

　　0.63±0.07

　　治疗后

　　0.98±0。05ab

　　0.97±0.06ab

　　0.95±0.62ab

　　0.96±0.05ab

　　对照组

　　53

　　治疗前

　　0.73±0.12

　　0.67±0.15

　　0.71±0.11

　　0.66±0.13

　　治疗后

　　0.88±0.07a

　　0.82±0.12a

　　0.86±0.08a

　　0.83±0.06a

　　注：a：与治疗前比较P＜0.05；b：与对照组比较P＜0.05；DPA：足背动脉；PTA：胫后动脉。

　　表2  2组治疗前后血液流变学指标比较（x±s）

　　组别

　　例数

　　全血粘度

　　（mPa.s）

　　全血高切粘度

　　（mPa.s）

　　血浆粘度

　　（mPa.s）

　　红细胞聚集指数

　　红细胞变形指数

　　治疗组

　　53

　　治疗前

　　10.98±1.50

　　5.52±0.15

　　2.36±0.15

　　2.79±0.42

　　0.54±0.22

　　治疗后

　　7.01±0.48ab

　　3.20±1.21ab

　　1.28±0.44ab

　　1.30±0.30ab

　　0.99±0.05ab

　　对照组

　　53

　　治疗前

　　9.66±0.96

　　5.01±0.11

　　2.32±0.11

　　2.54±0.57

　　0.62±0.21

　　治疗后

　　9.60±0.85

　　4.98±0.12

　　2.28±0.16

　　2.32±0.38

　　0.58±0.06

　　注：a：与组内治疗前比较P＜0.01；b：与对照组治疗后比较P＜0.01.

　　表3  2组治疗前后甲襞微循环加权积分值变化比较（x±s）

　　项目

　　治疗组（n＝53）

　　对照组（5 n＝53）

　　治疗前

　　治疗后

　　治疗前

　　治疗后

　　管襻形态

　　1.55±0.46

　　1.29±0.39aa

　　1.60±0.47

　　1.42±0.41a

　　血液流态

　　1.85±0.58

　　1.54±0.42aa

　　1.78±0.61

　　1.48±0.42a

　　管周状态

　　0.81±0.43

　　0.62±0.42aa

　　1.67±0.41

　　1.51±0.50a

　　总积分值

　　4.26±0.78

　　3.88±0.60aa

　　4.27±0.80

　　3.99±0.76a

　　注：组内治疗前后比较，a P＜0.05， aa P＜0.01

　　表4  2组治疗前后各动脉IMT及斑块厚度比较（x±s , mm ）

　　组别

　　例数

　　足背动脉IMT

　　胫前动脉IMT

　　胫后动脉IMT

　　斑块厚度

　　左

　　右

　　左

　　右

　　左

　　右

　　治疗组

　　53

　　治疗前

　　0.061±0.019

　　0.055±0.017

　　0.091±0.014

　　0.051±0.021

　　0.059±0.026

　　0.057±0.019

　　0.946±0.195

　　治疗后

　　0.051±0.018

　　0.046±0.017a

　　0.046±0.019

　　0.049±0.018

　　0.043±0.016a

　　0.045±0.017a

　　0.593±0.023aa

　　对照组

　　53

　　治疗前

　　0.080±0.015

　　0.051±0.013

　　0.062±0.014

　　0.054±0.013

　　0.050±0.025

　　0.055±0.016

　　0.931±0.206

　　治疗后

　　0.077±0.024

　　0.046±0.015

　　0.058±0.032

　　0.058±0.010

　　0.049±0.013

　　0.056±0.023

　　0.876±0.160

　　注：与组内治疗前比较，a P＜0.05 ，aa P＜0.01

　　3 讨论

　　PDA是糖尿病常见的血管病变之一，发病率高，预后差，据统计：＞40岁，病程超过5年的T2DM患者下肢血管病发生率达90.8%，重度以上者占43.3%［1］；病理改变为动脉粥样硬化、管壁增厚、管腔狭窄及血栓形成；临床表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇跛行，严重者局部供血不足导致动脉闭塞，引起肢体坏疽；其形成与血液粘滞度增高有关，患者常有血粘度和凝固度异常［6］，长期高血糖致血管内皮细胞损伤［7］，内皮损伤处吞噬细胞活动增强，吞噬大量胆固醇、甘油三酯沉积于血管壁形成斑块；同时血小板可在内皮损伤处发生聚集并形成血小板凝块及白色血栓，释放血栓素A2等物质，导致高凝及微血栓形成，最终导致微循环障碍。

　　西洛他唑及其代谢产物是环腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂（PDEⅢ抑制剂），可通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用；此外，西洛他唑还能够可逆性地抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集；药理实验证实在人血小板中分别加入ADP、胶原、花生四烯酸后，西洛他唑对这些诱导剂所引起的聚集抑制作用强度为阿司匹林的7.2-78倍。所以西洛他唑于2006年被AHA/AHC推荐为治疗周围血管病有效的药物（A）类。

　　胰激肽原酶又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，是一种含有唾液酸的糖蛋白，广泛存在于哺乳动物的血浆及组织中，在胰腺中含量最高；在体内作用于激肽原释放出激肽，激肽一方面具有松驰血管平滑肌，扩张血管，改善循环的作用，另一方面使血管扩张，血流速度加快，使器官组织的血流增加，代谢改善；胰激肽原酶还可激活纤溶酶，提高纤溶系统活性，抑制血小板聚集，降低血液粘度，抑制血栓形成，防止微血管基底膜增厚，改善微循环；这些效应在糖尿病合并周围血管病中起着重要作用；目前，胰激肽原酶主要用于糖尿病慢性微血管病变，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病周围神经病变的治疗，疗效较好［8］。作者采用西洛他唑与胰激肽原酶联合治疗PDA取得满意效果。

　　本研究结果显示，2组患者治疗后ABI指数均较治疗前增加（P＜0.05），但治疗组增加更明显，与对照组治疗后比较有显著性差异（P＜0.05）；右足背动脉、左胫后动脉，右胫后动脉IMT较治疗前有明显改善（P＜0.05）；斑块厚度较治疗前减少（P＜0.01）；甲襞微循环加权积分值较治疗前改善有显著性差异(P＜0.01)，且治疗前后差值比对照组亦有显著性差异(P＜0.05)。以上结果提示：与单用西洛他唑相比，西洛他唑与胰激肽原酶联合治疗PDA，既能松弛血管平滑肌、扩张血管、降低周围动脉阻力、改善血液流变学、改善微循环，又能抑制动脉内膜增生、减少斑块厚度，从而改善临床症状，延缓PDA进展。

　　参考文献

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　　[2] 王爱红，许樟荣，许永杰，等. 前列腺素E脂微球载体制剂治疗糖尿病下肢动脉病变的临床观察。中华老年多器官疾病杂志[J].2005，3：22-25.

　　[3] 李良寿.临床医学研究原理与方法[M].第2版.西安：陕西科学技术出版社，2000，179-188.

　　[4] 田牛，李向红.临床微循环检查手册[M].北字：中国医药科技出版社，1992，11-16.

　　[5] Course JT,Harpold GH,FR Kahl,et al,Endothelial function and common for extracranial carotid atherosclersis extent with B-mode ultrasound[J].1996，17（2）：270-274

　　[6] 史轶蘩.协和内分泌和代谢学[M].北京：科学出版社，2000，1365.

　　[7] 黄珍萍，内皮素与2型糖尿病.广西医学[J].2000，22（4）：751-752。

　　[8]傅汉菁，袁申之.胰激肽原酶在糖尿病治疗的临床应用[J]。中国实用内科学杂志，2004，24（11）：698-700.

　　作者单位：476100  商丘市第一人民医院中外科

　　通信作者：张志明，Email:zhangzhiming20726@126.com