淋巴瘤简介

　　淋巴瘤是一组复杂的造血系统肿瘤。从病理上可以分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）两大类。淋巴瘤在我国最常见的肿瘤类型中排第8位，发病率约为6.68/10万，且发病率呈逐年上升趋势。不同病理亚型的淋巴瘤在发病机制、临床表现、治疗方式和预后上均有较大差别。中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科毕锡文

　　【病理分类】

　　目前淋巴瘤的病理分类标准为WHO于2008年制定的淋巴瘤分类，遵循MICM原则，即通过形态学（morphology）、免疫组化（immunohistochemistry）、FISH检测技术(cytogenetic)和基因重排检测技术(molecular)形成综合诊断。需注意的是，病灶的原发部位和临床表现对于淋巴瘤的病理分型（如原发皮肤间变大细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤（腿型））至关重要，因此临床医生在送检标本时应尽可能提供详细的病史资料。另外，淋巴瘤的病理诊断需要充足的病理标本，因此留取标本应尽量选择切除或切取活检，而尽量不做细针穿刺活检。

　　对于HL，2008年WHO分类将其分为结节性淋巴细胞为主型HL和经典型HL，后者又分为结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞衰减型和富于淋巴细胞型。

　　而NHL的分类比较复杂，对于某些亚型目前仍有一定分歧。按细胞来源分为B细胞NHL和T/NK细胞NHL两大类。具体分类见表1。

　　表1 2008年WHO淋巴瘤分类（第4版）

　　一、前驱肿瘤

　　1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。 

　　2、谱系未定的急性白血病 

　　急性未分化白血病

　　混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常

　　1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型

　　2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2);

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); 

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)

　　B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)

　　3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

　　三、成熟B细胞淋巴瘤 

　　1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 

　　2、B-前淋巴细胞性白血病 

　　3、脾边缘带淋巴瘤 

　　4、毛细胞白血病 

　　5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 

　　6、淋巴浆细胞淋巴瘤 

　　7、重链病 

　　8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 

　　9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 

　　10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 

　　11、滤泡性淋巴瘤      

　　胃肠道滤泡性淋巴瘤

　　儿童滤泡性淋巴瘤

　　“原位”滤泡性淋巴瘤

　　12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 

　　13、套细胞淋巴瘤 

　　14、弥漫大B细胞淋巴瘤 

　　弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型

　　T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤

　　老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤

　　慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤

　　脓胸相关淋巴瘤

　　慢性骨髓炎相关淋巴瘤

　　植入物相关淋巴瘤

　　原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤

　　淋巴瘤样肉芽肿

　　原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤

　　血管内大B细胞淋巴瘤

　　原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型

　　浆母细胞性淋巴瘤

　　原发渗漏性淋巴瘤

　　ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

　　起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤

　　15、伯基特淋巴瘤 

　　16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 

　　17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤

　　四、成熟T/NK细胞淋巴瘤 

　　1、T前淋巴细胞白血病 

　　2、T大颗粒淋巴细胞白血病 

　　3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 

　　4、侵袭性NK细胞白血病 

　　5、成人T细胞白血病/淋巴瘤 

　　6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）

　　7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 

　　8、肠病相关T细胞淋巴瘤 

　　9、肝脾T细胞淋巴瘤 

　　10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 

　　11、蕈样霉菌病 

　　12、赛塞里综合征 

　　13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 

　　14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 

　　15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 

　　16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 

　　17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 

　　18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 

　　19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 

　　20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤  

　　五、霍奇金淋巴瘤 

　　1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤 

　　2、经典霍奇金淋巴瘤      

　　结节硬化型

　　淋巴丰富型

　　混合细胞型

　　淋巴细胞消减型

　　【临床表现】

　　1、淋巴结肿大。不明原因的淋巴结肿大是淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。HL多侵犯浅表淋巴结，且受累多为连续性。而NHL的受累淋巴结多为跳跃性。

　　2、结外器官或组织受侵表现。NHL的结外侵犯比例达20-50%，常见的结外侵犯部位包括胃肠道、鼻腔、皮肤等。当结外器官侵犯时可有胃肠道出血、穿孔，鼻塞、鼻衄，皮疹等表现。

　　3、全身症状。淋巴瘤患者可表现为不明原因发热、消瘦、盗汗（统称B组症状）等全身症状，以及因肿瘤导致的贫血、恶液质等。

　　【治疗前检查和分期】

　　淋巴瘤的主要分期检查包括：（1）血常规、生化、凝血功能等常规检查；（2）全身CT或MR影像学检查明确病变范围，近年来PET-CT在指导淋巴瘤治疗和预后中起到越来越重要的作用，因此有条件的患者应尽量行PET-CT检查；（3）骨髓穿刺和活检明确有无骨髓侵犯；（4）某些特殊原发部位（如鼻咽、胃肠道）的淋巴瘤需行内镜检查；（4）肝炎筛查：淋巴瘤患者乙型肝炎感染率较高，且治疗中存在病毒激活风险，应当完善筛查并采取相应预防措施；（5）特殊病原学筛查：某些淋巴瘤的发病与病原感染密切相关，如MALT淋巴瘤（幽门螺杆菌）、NK/T细胞淋巴瘤（EB病毒）等。

　　目前Ann Arbor分期系统是HL和NHL通用的分期系统，见表2。需注意的是，该分期系统并不适用于某些特殊类型的淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、原发皮肤T细胞淋巴瘤、原发胃淋巴瘤及中枢神经系统淋巴瘤。以上亚型均有各自独立的分期系统。

　　表2. 淋巴瘤的Ann Arbor分期系统

　　I 侵犯单个淋巴结区域（I）或单个结外部位（IE）

　　II 侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在隔肌的同侧（II），可伴有同侧的局限性结外器官侵犯（IIE）

　　III 隔肌上下淋巴结区域均有侵犯（III），可伴有局限性结外器官侵犯（IIIE）或脾侵犯（IIIS）或两者均侵犯（IIIES）。

　　IV 在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个结外器官或组织受广泛侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等。

　　各期患者按有无B症状分为A、B两类。B症状包括：6个月内不明原因的体重下降＞10％；原因不明的发热（38℃以上）；盗汗。X：大瘤块大于纵隔宽度约1/3者，淋巴结融合包块的最大直径>250px者。

　　【治疗】

　　1、化疗

　　对于大多数淋巴瘤，化疗仍然是主要治疗手段。化疗方案和周期数因病理类型、分期和危险因素多少而异。对于HL，ABVD仍然是首选一线化疗方案，对于IPS评分较高的晚期患者也可首选提高剂量的BEACOPP方案，复发/难治者可选择DHAP、ESHAP、GVD、ICE等挽救方案。弥漫大B细胞淋巴瘤的首选化疗方案仍然是CHOP，加入CD20单克隆抗体（美罗华）可进一步提高总生存。对于年轻患者也可选用R-ACVBP方案，老年患者可选择R-miniCHOP方案。对于复发/难治性弥漫大B，可选择的挽救化疗方案包括GDP、Gemox、DHAP、ICE等。对于化疗后获得缓解的滤泡性淋巴瘤，美罗华维持治疗能进一步改善无进展生存。对于小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病，一线化疗可选择R-FC方案，年老体弱者可选择美罗华单药，或联合苯丁酸氮芥或苯达莫司汀。而对于伯基特淋巴瘤、“双重打击”淋巴瘤、灰区淋巴瘤、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等高侵袭性B-NHL，初治应选择更强烈的联合化疗方案，包括R-EPOCH、R-CODOX-M/IVAC、R-HyperCVAD等，同时行腰穿鞘注或大剂量MTX预防中枢侵犯。

　　对于大多数T细胞淋巴瘤（如外周T细胞淋巴瘤非特指型、间变大细胞淋巴瘤等），由于病例数较少，缺乏高质量的随机对照研究，目前大多仍首选CHOP作为一线化疗方案。但疗效比B-NHL差，需要进一步探索更合适的化疗方案和新的药物。结外NK/T细胞淋巴瘤对CHOP等传统方案不敏感，应当首选联合门冬酰胺酶的方案，例如SMILE、AspaMetDex、P-Gemox等。

　　对于原发中枢神经系统或睾丸的淋巴瘤，由于常规化疗药物难以透过血脑或血睾屏障，化疗方案应当以大剂量甲氨蝶呤为主，联合大剂量阿糖胞苷或替莫唑胺。

　　近几年来，淋巴瘤的靶向治疗获得了巨大的进步，各种新药物层出不穷，如BTK抑制剂Ibrutinib、PI3K抑制剂Idelalisib等。这些药物进一步改善了淋巴瘤患者的预后，但距离在我国上市尚需时日。

　　2、放射治疗

　　放射治疗在淋巴瘤的综合治疗中有重要地位。虽然大多数淋巴瘤是全身性肿瘤，但放疗对局部病灶的控制仍然能够改善预后。在某些早期淋巴瘤中，放疗是主要治疗手段，包括：早期1-2级滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、粘膜相关组织淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型HL、结外NK/T细胞淋巴瘤等，这些早期淋巴瘤单纯放疗即可取得良好的远期生存。在某些经初始化疗后获得缓解的淋巴瘤中，放疗可进一步巩固疗效，例如原发纵膈大B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞性淋巴瘤和3级滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤等。

　　在照射野方面，随着化疗疗效的不断改善，淋巴瘤放疗照射范围有逐渐缩小趋势。例如霍奇金淋巴瘤既往采取斗篷野或倒Y野大范围照射，治疗毒性和放疗远期副作用较高。近年来HL的照射野逐渐缩小至受累野照射乃至受累淋巴结照射。对于弥漫大B细胞淋巴瘤等其他NHL，目前多采用受累野照射。而对于结外NK/T细胞淋巴瘤等化疗效果相对较差，放疗高度敏感的肿瘤，目前仍建议采用扩大野照射以确保疗效。

　　照射剂量因不同淋巴瘤亚型而异。目前NCCN指南对于小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤推荐剂量为24-30 Gy，对于原发皮肤间变大细胞淋巴瘤和早期套细胞淋巴瘤推荐30-36 Gy。对于弥漫大B细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤，在化疗取得完全缓解后推荐照射30-36 Gy，对于部分缓解者则提高至40-50 Gy。对于NK/T细胞淋巴瘤则推荐采用50 Gy以上的剂量。

　　3、造血干细胞移植

　　造血干细胞移植也是淋巴瘤的重要治疗手段之一。对于某些复发/难治性淋巴瘤，在二线化疗获得缓解后，行自体/异体造血干细胞移植可进一步改善预后，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等。而对于某些初治的高危淋巴瘤患者，也可在一线治疗缓解后即选择移植巩固，如弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。

　　4、手术治疗

　　对于淋巴瘤，手术不仅是获得组织标本的重要手段，也是某些特殊淋巴瘤的治疗手段。例如：局限性皮肤淋巴瘤、早期原发消化道淋巴瘤、原发脾脏淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤等。

　　【预后】

　　淋巴瘤的预后与患者年龄、一般情况、病理类型、分期、治疗手段等因素有关。对于非霍奇金淋巴瘤，可以采用国际预后指数（IPI）对患者进行预后分层，IPI包括五项因素，每项积1分：年龄>60岁，ECOG体能评分2-4分，III-IV期、结外病变>1处，LDH升高。0-1分为低危，2-3分为中危，4-5分为高危。随着淋巴瘤分型的逐渐精细化，对各病理亚型也分别提出了独立的预后评分系统，如晚期HL的IPS评分、滤泡淋巴瘤的FLIPI评分，套细胞淋巴瘤的MIPI评分等。在此不予赘述。