【摘要】：间质性膀胱炎（BPS/IC）是一种以膀胱和盆腔区疼痛，伴有尿急、尿频和夜尿增多为主要特征的慢性疾病。该病的病因仍不清楚，治疗也仅仅是经验性的，IC的复发仍然是在近期内无法解决，也无法达到根治。本文检索了近年来发表的相关文献，以研究间质性膀胱炎治疗方法。北京博爱医院泌尿科查丽华

　　【关键词】间质性膀胱炎；治疗；进展；A型肉毒毒素；

　　Advances on Therapies of Interstitial Cystitis  

　　TIAN Yu， LIAO Li-min. Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine, Department of Urology, Beijing Charity Hospital, China Rehabilitation Research Centre, Beijing100068, China

　　Abstract: Interstitial cystitis (IC) is a chronic condition characterized by pain of the bladder and pelvic region,urgent micturition,frequent micturition and urine increased.Despite intense investigation to our knowledge the etiology of this disease is unknown, and treatment is empirical. Recrudesce of IC is inextricable and hard to radical cure. In this review,the author examines the literature of the last years publish to study the BPS/IC.

　　[Key words] Interstitial cystitis (IC);Treatment；Advance；BTX-A

　　间质性膀胱炎(interstitial cystitis，IC) 又称为膀胱疼痛综合征（Painful Bladder Syndrome，PBS），主诉与膀胱充盈有关的耻骨上区疼痛，伴有其他泌尿系症状，如尿频，排除泌尿系感染、膀胱原位癌等其他明确的病理征象[1]。Temml等[2]认为有耻骨上区疼痛、尿频、尿急及夜尿等症状并且O’LearyeSant问题指数≥12的女性很有可能患IC。在芬兰，大约每100，000位女性中就有18.1位间质性膀胱炎患者[3]。在美国，≥ 18岁的女性IC发病率为2.7%-%6.5[4]。IC的病因学及病理机制尚不清楚,主要有感染因素、黏膜上皮通透性改变、肥大细胞浸润、神经源性机制和自身免疫学等几种学说。根据2005 年国际尿控协会( International Continence Society ,ICS) 及第3 届国际尿失禁咨询委员会( International Consultation on Incontinence , ICI) 的意见, IC 的治疗方案分为一线方案和二线方案，一线方案包括饮食调整、行为调节、物理治疗、口服药物治疗以及膀胱药物灌注，二线方案包括逼尿肌A 型肉毒毒素注射、膀胱内去传入神经药物灌注(辣椒辣素)、神经调节及手术治疗。本文对目前国内外的文献中的治疗手段进行综述，以期给临床医生提供治疗意见。

　　一、一线方案

　　（一） 饮食调整

　　有研究表明[5]，超过50%的患者食用酸性食物后疼痛症状会加重或再次出现，同时有研究证明避免饮用酸性饮料、咖啡、酒精、茶水、苏打水，避免食用巧克力、辛辣的食物及人工甜味剂可以缓解患者症状[6]。虽然目前尚缺乏饮食调整对IC患者症状改善的对照研究，也并非所有患者经过饮食调整后症状均能得到缓解，但由于该法简单、易行，所以推荐饮食调整为患者自我治疗的首选方法。

　　（二） 行为治疗

　　行为治疗包括膀胱训练，控制饮水量等疗法。频繁排尿会使膀胱长期处于低容量的状态，成为造成膀胱容量减小的原因之一。定时排尿、延时排尿能扩大膀胱容量、降低膀胱敏感性，从而使尿频、尿急症状得以缓解。大于一半的IC患者在接受行为调节治疗后症状得到改善[7]。

　　（三） 物理治疗

　　物理治疗的理论基础是盆底功能障碍作为起始事件，会导致膀胱壁神经性炎症和盆底肌张力增高，两者都有可能是疼痛的原因。物理治疗主要形式有按摩、规律运动、自我放松盆底肌肉、针灸等以放松骨骼肌，适用于间质性膀胱炎合并尿生殖膈及肛门直肠功能异常者或间质性膀胱炎合并盆底疼痛者[8]。

　　（四）口服药物治疗

　　口服药物是目前治疗IC的主要方法之一。口服药物包括多硫戊聚糖钠、盐酸阿米替林、羟嗪、抗胆碱类药物、环保霉素A、抗生素和止痛药。直至目前，尚缺乏药物疗效的长期随访，以及对个性化治疗及药物联合使用方案和效果的研究。

　　1、戊聚糖多硫酸钠（ELMIRON，艾米龙）是目前唯一被美国食品和药物管理局批准的用于治疗IC的口服药物。它是一种人工合成的硫酸化多糖类物质，口服后约3～6％以肝素原型随尿液排入膀胱，可在膀胱粘膜上逐渐形成类似粘多糖（GAG）的物质，以修补GAG层。但近年来的大宗长期临床随机对照研究显示，PPS的疗效与安慰剂并无显著性差异，有关PPS的临床研究结果相互矛盾，这也间接说明了IC的多病因性，依靠一种药物往往达不到理想效果[9]。

　　2、盐酸阿米替林是三环类抗抑郁药，其治疗IC作用机理包括阻断胆碱能受体、抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取、抗焦虑作用和阻断H1受体。van Ophoven A 等[10]的一项随机对照研究中，24位患者服用阿米替林，每周增加剂量25mg，最大剂量不超过100mg，15位患者症状评分、疼痛和尿急程度明显改善，尿频和膀胱容量有所改善，但是与对照组相比没有统计学意义。不同剂量的阿米替林疗效也是不同的[11]。口服剂量可以从10- 25mg/天开始，逐渐增加剂量直到口干、困倦等副作用出现，假如能降低副作用发生率，口服阿米替林治疗IC的长期效果良好[12]。

　　  3、羟嗪是一种为非苯二氮卓类抗焦虑药物，具有抗焦虑、镇静、中枢性肌肉松弛作用，并有抗胆碱(解痉)及抗组胺作用。治疗IC的机理是阻断肥大细胞释放刺激神经组织和血管活性物质。但一项随机对照研究中，与安慰剂相比，安泰乐无明显改善IC症状的效果[13]。

　　4、托特罗定常用来治疗膀胱过度活动症（OAB）。IC与膀胱过度活动症的症状部分重合，因此，一些临床医生使用抗胆碱能药物治疗IC，但由于两种疾病的病理生理学可能完全不同，使用抗胆碱能药物的效果不明显。

　　5、环孢霉素A是一种钙依赖磷酸酶抑制剂，通过阻断细胞活素基因复制而抑制T细胞激活[14]，稳定肥大细胞[15]，从而产生抑制免疫系统的效果。在一项前瞻性随机研究中，Sairanen等[16]发现使用环孢霉素A的效果优于多硫戊聚糖钠（两者的反应率分别为75%和19%），但是环孢霉素的有害事件明显高于后者。已有报告称口服环孢素A治疗IC患者出现了免疫系统受抑制的情况[17]。在临床使用环保霉素A要密切监测患者免疫功能。

　　6、抗生素治不能明显改善IC患者引起的尿频、尿急等症状，在一项随机安慰剂对照研究中抗生素与安慰剂效对比无统计学差异,且副作用较多[18]。

　　7、低效非甾体类抗炎药可以缓解患者疼痛症状，而疼痛是患者尿频的原因之一，因此类药物可用来治疗IC。其他缓解疼痛的药物有：高效的非甾体类抗炎药、非那吡啶，奥布西宁，或者类鸦片活性肽等。需要特别指出的是，治疗疼痛只是治疗方案的一部分，还需要对症治疗其他症状。

　　（五） 膀胱药物灌注

　　膀胱药物灌注是治疗IC的重要方法之一。膀胱药物灌注的机制是IC患者尿路上皮细胞存在功能失调，高浓度的有效成分直接接触上皮细胞，当灌注时间较短时膀胱壁对药物的吸收较少，对全身的影响小。与口服药物相比，膀胱药物灌注具有膀胱内有效药物浓度高和对全身影响小的优点。膀胱内可以灌注一种或多种药物，常用的灌注药物有二甲亚砜、肝素、透明质酸、利多卡因、戊聚糖多硫酸钠、奥昔布宁、硫酸软骨素、类固醇等。目前还缺少膀胱灌注治疗效果的证据，缺乏随机对照试验证明其治疗效果[19]。

　　1、二甲亚砜是临床上最常用的灌注药物之一，是自1978年唯一被美国食品药品监督管理局批准的用于治疗IC的灌注药物。二甲亚砜治疗IC机制尚不清楚，普遍认为其有抗炎的作用，可能还有镇痛、松弛肌肉、促进胶原溶解的作用。常规灌注剂量为50%的二甲亚砜50ml，灌注方法是经尿道插管灌注，保留10到20分钟，1次/周-1次/月。一项随机双盲安慰剂对照研究显示，53%的患者使用二甲亚砜治疗后症状明显改善[20]。Rossberger等[21]研究显示膀胱灌注二甲亚砜是治疗IC的有效方法，改善时间可达16-72个月。

　　2、肝素是一种阴离子聚电解质的粘多糖层衍生物。常规膀胱内灌注2-5ml含有10,000-20,000IU肝素溶液，保留1个小时，3次/周。Parsons等[22]研究显示，56%的患者灌注肝素后症状得到改善。对于症状严重的患者，有抗凝作用的肝素不能在膀胱保留时间过长，可能会造成因过度憋尿而破裂的血管止血困难。

　　3、透明质酸钠（西施泰）是GAG层非硫化黏液多糖类成分。透明质酸钠能覆盖膀胱表面，使膀胱粘膜免受有害物质的刺激和侵害，并具有清除自由基的作用。Riedl CR[23]的研究显示，透明质酸治疗IC相对有效，无明显毒副作用。Van Agt等[24]的一项前瞻性研究显示，膀胱腔内灌注40mg（50ml），3次/周，6周后52%的患者症状改善。

　　4、利多卡因是医用临床常用的局部麻药，膀胱腔内灌注1%的利多卡因也可以改善患者疼痛和尿频症状。一项病例报告称该法可以改善患者症状，但3个月后复发[25]。Rosamilia A的研究也表明膀胱内灌注利多卡因可以缓解疼痛，但效果持续较短[26]。

　　5、戊聚糖多硫酸钠，与口服途径相比，膀胱灌注具有效果好、起效快的特点。Davis等[27]研究发现，膀胱灌注同时口服多硫戊聚糖钠的方法安全、有效，该方法为缓解患者疼痛、提高患者生活质量开辟了新的思路。

　　6、奥昔布宁作为一种抗胆碱药物，具有局部麻醉、解痉及抗胆碱功效。Barbalias GA对36 例女性患者进行治疗，治疗组向膀胱腔内灌注奥昔布宁同时行膀胱训练，效果优于膀胱内灌注安慰剂同时行膀胱训练的对照组，平均每次排尿量、最大膀胱容量及初感觉容量增加显著，排尿次数减少，疼痛缓解，并且没有不良事件发生[28]。

　　由于各种灌注药物的药理不同，药物常被混合后行膀胱灌注治疗。其他的灌注药物还有硝酸银、氧氯苯磺酸、色甘酸钠、碳酸氢钠、树脂毒素、卡介苗。

　　（六）麻醉下水扩张

　　早在1930年Bumpus[29]就发现水扩张可以改善IC患者的症状，但是效果不能持续很长时间[30]。目前水扩张的方法还没有统一的标准。常采用生理盐水膀胱灌注直至膀胱内压力达到80～100cmH2O（即灌注液瓶在患者耻骨联合上方80～100cmH2O）持续时间为3分钟。应注意的是当灌注压力过高或水扩张时间太长时，可能产生膀胱破裂和感染等并发症。Hsieh等[30]研究发现，水扩张后行膀胱训练的治疗方案可以明显延长症状改善持续时间。尽管水扩张是治疗IC最常用的方法之一，但是目前尚缺乏评价其效果的随机对照试验，也缺少大规模的水扩张后症状缓解程度、缓解率及缓解时间的数据。

　　二、二线治疗

　　（一）A型肉毒毒素注射

　　1、逼尿肌A型肉毒毒素注射

　　A型肉毒毒素(BTX-A)缓解间质性膀胱炎症状的机制目前尚不清楚。Chuang YC等[31]发现，BTX-A可以减少末端传入神经释放降钙素基因相关肽 (CGRP)，而CGRP是痛觉及痛觉过敏产生所必需的物质。Smith 等[32]对IC患者进行治疗时研究发现，BTX-A可以抑制膀胱逼尿肌中的乙酰胆碱前体连接，抑制乙酰胆碱释放，使膀胱得以松弛。同时, A 型肉毒素通过调整膀胱壁内的C纤维活动度、增加膀胱容量和膀胱逼尿肌收缩力,能明显改善患者尿频和疼痛等症状。逼尿肌单次或多次注射A型肉毒毒素均可缓解IC的常见症状，并且无明显的毒副作用[33]。Giannantoni A等[34]对15位注射A型肉毒毒素的IC患者进行了1年的随访，术后12个月所有的患者再次出现膀胱疼痛，9位患者在术后1个月再次出现尿痛症状，4位患者在术后3个月、2位患者在术后5个月出现同样症状。

　　2、膀胱三角区A型肉毒毒素注射

　　膀胱三角区有大量传入神经纤维，这些纤维参与疼痛的产生, IC患者膀胱三角区的此类神经明显增加[35]，Pinto R等[36]将100UBTX-A均匀地注射到26位患者膀胱三角区的10个位置，在术后第1个月和第3个月对患者进行随访，患者疼痛明显缓解，排尿次数减少，生活质量明显提高，无患者排尿困难、大量残余尿、尿路感染的报告。大于50% 的患者在注射肉毒毒素后9个月仍有效果，同时该研究发现，重复注射A 型肉毒素对改善患者症状仍然有效，药物作用时间与注射次数无明显关系。

　　3、尿道周围 A型肉毒毒素注射

　　Gottsch HP等[37]在女性患者尿道周围注射BTX-A治疗IC，以慢性前列腺炎症状指数评分（CPSI）、慢性疼痛评分量表、患者应激量表、症状改善视觉模拟量表(VAS)为评价指标，术前、术后3个月数据无明显变化，这项研究结果虽为阴性，但为临床创新使用BTX-A治疗IC奠定了基础。

　　但是，A型肉毒毒素的疗效还未经大规模IC患者验证。此外，对于难治性患者，A型肉毒毒素可以在短期内改善其症状，但随后可能会出现症状更严重的情况[38]。

　　（二）骶神经电刺激神经调节术

　　骶神经电刺激神经调节术治疗IC机制不明，可能与刺激传入冲动后调节脑桥的储尿排尿中枢平衡有关，能有效抑制逼尿肌过度活动。一项回顾性研究显示，骶神经电刺激神经调节术可以长期改善患者症状[39]。在常规方法治疗无效或行侵入性手术前，可以考虑行骶神经电刺激神经调节术。

　　（三）经尿道溃疡型间质性膀胱炎电切电灼术

　　经尿道溃疡型间质性膀胱炎电切电灼术适用于溃疡性间质性膀胱炎，患者的症状，尤其是疼痛症状能得到明显缓解，但需重复治疗[40]。

　　（四）开放手术

　　开放手术治疗并不是治疗IC常规方法，它常作为治疗难治性IC的最后治疗手段。主要有肠道膀胱扩大术、膀胱切除尿道改道术。术前要向患者交代各种手术方法的具体步骤、并发症及优缺点。膀胱扩大术适用于膀胱容量减少（小于200ml）、间质性膀胱炎晚期存在膀胱纤维化和顺应性差的患者。管有报道称部分患者症状非常严重，常规方法治疗无效，手术治疗后症状可以明显缓解，但是很少有患者选择行侵入行手术方法治疗，并且手术的远期效果未得到验证。

　　综上所述,目前还没有一种治疗方法能有效缓解每一个患者的症状，治疗的效果和满意度也因人而异,也常常需要反复治疗。目前在IC 的各种治疗中,一线治疗方案能使大部分患者症状得到改善。膀胱水扩张是治疗IC最常用的方式。口服药物、膀胱灌注和膀胱水扩张可同时进行。膀胱壁注射A 型肉毒毒素是二线方案中惟一推荐方案, 其他均为可选方案。对口服药物及膀胱内灌注治疗无效的顽固性IC 患者可以考虑神经调节治疗。手术治疗仅作为在所有保守治疗失败后选择的一种治疗方式。