冬季为肾综合症出血热的高发季节，尤其以陕西地区发病率高，该病病情凶险、死亡率高，早期诊断级恰当治疗是改善预后的重要方法；新型连续血液净化是该病治疗的有效手段；现将本人三年前应邀为杂志撰写的有关该病的一些体会发到网上，希望对需要者有所帮助：

　　肾综合征出血热（HFRS）的临床诊疗进展西安交通大学医学院第二附属医院感染科(肝病治疗中心)刘拉羊

　　西安交通大学第二医院感染科 西安710004

　　刘拉羊 任喜民

　　肾综合证出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）为布尼亚病毒科汉坦病毒属中的某些病毒感染引起的自然疫源性传染病，1978年和1981年韩国和我国学者先后成功分离到汉坦病毒（HV）后，为HFRS的研究获得了突破性进展，我国是HFRS流行的主要国家，1931年 ~ 1995年全世界46个国家公发病1289746例，其中我国为1172895例，占90.94%；经过多年的研究，在该病的治疗上取得了一定的进展，死亡率较前明显下降，但部分病例进展快，表现复杂，给诊疗造成了一定的困难，本文重点就HFRS的诊断和治疗中的一些问题给予总结。

　　1        发病机理：

　　多数研究提示汉坦病毒是本病发生发展的启动因素。一方面病毒感染能导致感染细胞功能和结构的损害，另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除病毒保护机体的作用，又有引起机体组织损伤的不利作用。由于汉坦病毒对人体呈泛噬性感染，因而能引起多器官损害。

　　1.1病毒直接损伤：肾综合征出血热均有病毒血症期，且有相应的中毒症状。肾综合征出血几乎所有的脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中，有抗原分布的细胞往往发生病变。

　　1.2免疫作用：                                                            

　　免疫复合物引起的损伤：本病早期血清补体下降，血循环中存在免疫复合物，免疫组化方法证明皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因之一。

　　其他免疫反应：包括Ⅰ型变态反应、Ⅱ型变态反应和Ⅳ型变态反应均参与肾综合征出血热的组织细胞损害。

　　1.3细胞因子和炎症介质的作用：各种细胞因子的介导作用在HFRS的发病机理中所起的作用越来越受到重视[1、2]，汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞释放各种细胞因子和炎症介质，引起组织损害和临床症状，IL-1，TNFα，血浆内皮素，血栓素β2 可引起休克，脏器损伤和减少肾脏血流量，是引起和加重

　　肾脏及多脏器功能障碍的重要原因 ，IL- 6、IL-10在HFRS的发病机理也起着重要的作用[3]。

　　3 病理生理：

　　休克：病程第4~6常出现低血压休克，主要由小血管广泛损伤，血管通透性增加，血浆大量外渗使血容量下降。此外，由于血浆外渗使血液浓缩，血液粘稠度增加，酸中毒诱发导致血液淤滞，血流受阻，因而进一步降低有效血容量。严重时发生中毒性失血浆性低血容量性休克。

　　出血：小血管损伤可导致大量血液渗出和出血。血小板减少和血小板功能障碍，从而形象血液凝固。凝学机制障碍：由于消耗了大量的凝血因子和引发继发纤溶亢进，使。

　　急性肾功能衰竭：血浆大量外渗血容量减少导致低血压休克，肾脏毛细血管严重损伤肾小球滤过率下降。肾小管上皮细胞坏死，渗出的蛋白和细胞机械性阻塞肾小管。

　　4  HFRS的临床表现：

　　典型的HFRS的临床经过可分为5期，即：发热期、低血压休克期、少尿期 、多尿期和恢复期。

　　发热期的主要表现包括三方面：

　　（1）、发热及全身中毒表现：

　　发热是本病的重要表现，以高热多见，体温波动在38~40，1/3患者体温高达40以上，大多患者起病急剧。热程持续3~7，平均5天，亦可达10天。热程越长，体温越高病情越重。轻型病例及家鼠型患者，常于热退后病情减轻；中、重型病例热退后病情反而加重。

　　全身中毒症状 表现为困倦无力，全身肌肉关节酸痛，食欲减退，恶心、呕吐、腹痛及腹泻等消化道症状，可因剧烈腹痛、腹部压痛及反跳痛而误诊为急腹症。重症病人出现嗜睡、烦躁、谵妄及抽搐等神经精神症状。

　　（2）、毛细血管损害的表现：

　　 充血、渗出和出血现象；包括“三红”，表现为颜面、颈部、上胸部皮肤充血、潮红，结膜充血似酒醉貌；可出现皮下水肿、球结膜水肿、全身浮肿，部分病人可出现胸水、腹水；由于渗出而出现“三痛”即头痛、腰痛和眼眶痛。出血表现为软腭、口腔粘膜、眼结膜以及皮肤出血点。典型出血热的出血点分布在腋下、前胸和后背，呈条索状、挠抓样淤点和淤斑。亦可有鼻出血、咯血、血尿和消化道出血。

　　（3）、肾脏损害表现：

　　病后1~2天即可出现，主要表现为蛋白尿、镜下或肉眼血尿尿量减少、尿中膜状物。

　　低血压休克期的表现；

　　此期发热减退，但其他症状反而加重。多发生在病程4~6天，一般在热退前1~2天或热退的同时出现血压下降。表现为面色苍白、四肢厥冷，发绀，脉搏细弱，尿量减少。脑供血不足时可出现谵妄、烦躁、神志不清。

　　低血压休克发生率及程度差异较大。轻型病例可不出现，重者可持续数天，一般为1-3天。

　　少尿期的表现；  

　　多发生在病程的5-8天，一般持续2-5天。轻型可越过此期，亦可与低血压休克期同时存在，或表现为发热、低血压、少尿三期重叠。24小时尿量少于1000ml为少尿倾向，少于500ml者为少尿，少于10ml者为无尿。此期临床表现为急性肾功能衰竭，出现尿毒症、酸中毒、电解质紊乱等。并可有严重的高血容量综合征，表现为浅静脉充盈，脉搏洪大，血压增高，脉压差增大，血液稀释的表现等，可出现心力衰竭，肺水肿和脑水肿等。

　　多尿期的表现； 

　　可分为三个阶段，即移行期、多尿早期和多尿后期。

　　移行期及多尿早期：此期尿量可增加至每日2000ml，但肾小管功能尚未恢复，血尿素氮及肌酐仍异常或持续升高，症状及病情仍严重，仍可发生少尿期的各种并发症而死亡。

　　多尿后期的：尿量不断增加至每日3000ml以上，尿量一般为4000-6000ml/天，可多达10000ml以上。此时氮质血症及临床症状均逐渐好转。

　　恢复期的表现；

　　 多数病人在病后3-4周开始恢复，尿量逐渐减少并接近正常，每日尿量2000ml左右。食欲增加，体力也逐渐恢复，各种实验室检查指标基本正常。

　　附：肺综合征出血热（HPS）

　　汉坦病毒肺综合征（hantavirus  pulmonary  syndrome,  HPS）是一种有新型汉坦病毒感染引起的急性呼吸衰竭为主要表现的疾病，病原体于1993年被首次确认，病理改变为非心原性肺水肿，致病机制可能为病毒通过细胞因子介导血管通透性增加。此病病情凶险，病死率高达76%。

　　临床表现

　　HPS病毒感染潜伏期目前还不清楚；根据个别病例的病史推测约为1-2周（4-30天）。病程可分为前驱期、心肺期和恢复期。

　　（一） 前驱期  HPS发病多急    ，有畏寒、发热、肌痛、头痛、乏力等中毒症状，亦可伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠症状。少数患者可有咳嗽。发热一般为38-40℃ 。由于前驱期的症状无特异性，故很难与流感及无菌性胸膜炎等热性病相区别，但HPS常无喉痛、鼻炎和假性脑膜炎的表现。

　　 （二）心肺期  病程以发热、缺氧和低血压为主要特征。经过前驱期后，患者多数在发病12-48小时临床症状突然加重，并迅速发展成非心源性肺水肿引起的呼吸功能不全及血流动力学改变。表现为烦躁不安，迅速出现呼吸困难，唇指发绀，有严重低氧血症，呼吸频率大于35次/min，心率增快，吸入40%以上氧气时动脉氧分压仍低于60mmHg(8.0kPa),体检肺部可闻及粗大或细小罗音。X线胸片开始呈间质性肺水肿表现，可见细网状阴影、毛玻璃状改变或肺纹理增强；进展为肺泡性水肿后，胸片显示两肺弥漫性肺浸润及胸膜渗出，但肋膈角正常，病灶消散较心源性肺水肿慢。部分患者出现胸腔积液或心包积液。重症患者可出现低血压、休克、窦性心动过缓或心动过速、心律失常等。仅少数患者发现有眼结膜充血，球结膜水肿，皮肤黏膜出血点或出血斑。病程无明显的肾脏损害，亦无HFRS典型的五期经过。

　　支气管镜检查：气道正常，没有支气管内黏膜损害。少数气道可见红斑，气道内吸出物做总蛋白、白蛋白及LDH测定，均明显增高，甚至超过血清水平[4]

　　5肾综合征出血热的诊断：

　　早期诊断：早期诊断是治疗成功的关键，早期诊断应遵循以下原则：

　　5.1 流行病学史：

　　在HFRS     疫区及流行季节，或2个月内有疫区旅居史，既往无HFRS病史，无HFRS疫苗接种史。

　　5.2临床表现：凡具有三大主要症状与五期经过者诊断不困难。若有退热后病情加重或血压先低后高，尿量先少后多，或发热后出现不明原因的肾功能不全表现者，均应考虑的诊断；对于非典型病例、非肾脏损害表现突出的特殊病例的诊断，需借于实验室检查[5]。

　　5.3实验室检查：

　　5.3.1、血：白细胞升高、血小板下降、血红蛋白升高。早期出现异形淋巴或类白血病样反应均有助于诊断。

　　5.3.2、尿：尿蛋白最早出现在病程的第二日，并迅速增至+ + + - + + + + ，可伴有红细胞、白细胞及管形及尿中出现膜样物。对早期诊断和非典型病例的诊断有重要意义。

　　5.3.3、血清特异性抗体IgM阳性。

　　5.3.4、恢复期抗体IgG上升4倍。

　　5.3.5、病人血液中查到汉坦病毒RNA。

　　6 肾综合征出血热的治疗：

　　6.1 发热期的治疗：

　　早期应用抗病毒治疗（病后5天以内）能减轻病情和缩短病程，可应用利巴韦林，恢复期血清等，但疗效尚不肯定，出血热单克隆抗体的应用尚在临床实验当中[6]。

　　对体温过高、头痛剧烈、中毒症状重者可在严密观察的情况下应用解热镇痛药或皮质激素

　　液体疗法仍然是HFRS治疗的基础，应结合病程，体温，血压，外渗程度及血液浓缩的情况，确定液体用量，张力及胶体液体的比例，预防低血压、休克的发生，对发热期入院治疗的病人，应力争作到不发生休克。

　　6.2 低血压休克期的治疗：

　　低血压休克期的治疗原则应为积极扩容，注意纠酸、保护重要脏器功能。肾综合征出血热低血压休克的病理生理变化为血浆外渗所导致的有效血容量下降，早期快速有效补充适当比例的晶、胶液体是治疗的关键，力争在休克发生的4小时以内纠正休克，超过6小时可因组织缺血造成多脏器的损害；常用液体有平衡盐，5%碳酸氢纳，胶体液体包括血浆、白蛋白及低分子右旋糖酐等，根据病人的不同情况选用不同比例，对于已经发生休克者可快速输入以下液体：5%碳酸氢纳250ml，平衡盐500 ml，白蛋白10~20克或血浆200 ml（以上为一个扩容单位），基层无条件者可用低分子右旋糖酐代替白蛋白，以上液体既有扩容同时可纠正和防止酸中毒，如应用适当可使血压迅速回升，回升后再调整速度及液体成份，液体应维持24小时以上，期间应密切观察血压，脉搏及血液浓缩指标，随时调整治疗；在输液的同时可应用西地兰等保护心脏功能，重症病人可应用皮质激素有减轻毒血症、增强心肌收缩力、稳定细胞膜作用，有利于休克的纠正；经上述治疗休克不能纠正者可在输液的同时应用血管活性药物，在血容量不足未纠正以前应尽量避免血管活性药物的应用，以防血管收缩造成肾功能损害加重，待休克纠正后若尿量仍少，可试用利尿药一方面可帮助判断少尿原因，另一方面可尽早排出休克过程中所进的过量液体，减少高血容量综合征的发生。

　　6.3 少尿期的治疗：

　　少尿期的主要病理生理过程为急性肾功能衰竭及由此而造成的多种并发症；包括：氮质血症、高血容量综合征、电解质紊乱、出血、感染。

　　6.3.1稳定内环境：主要包括保持水、电解质及酸碱平衡，应根据病人的出量及实验室检查结果，随时调整水、电解质入量，液体量一般为先一天出量加500ml,张力为1/4。

　　6.3.2利尿：少尿无尿是少尿期者可用速尿100mg~200mg/次，4~6小时一次。

　　6.3.3导泻：肾功能衰竭病人少尿或无尿情况下，尿素氮等代谢产物不能排出是导致严重并发症的主要原因：导泻是简便有效的治疗方法，尤其适用于基层医院无透析条件的情况下；方法包括中药：大黄、番泻叶及口服甘露醇等方法 适用于高血容量综合征，高钾血症、氮质血症等的治疗。严重的消化道出血及循环衰竭时不能应用导泻疗法。

　　6.3.4血液透析：（见后）

　　6.4 相关严重并发症的治疗：

　　肾综合征出血热少尿期的主要并发症有出血、感染及高血容量综合征所致的急性肺水肿、脑水肿等；少尿期出血的原因包括：继发纤溶亢进，高血容量综合征等，出血部位可在全身各系统，严重出血主要指消化道、呼吸道、颅内出血和肾破裂出血，一旦发生给HFRS的治疗带来极大的困难[7] [8]，治疗方面除按一般内科治疗外，应根据病人的具体情况加用血小板悬液，新鲜血浆，凝血酶原复合物等补充因继发纤溶所导致的凝血因子和血小板缺乏，若伴有明显的高血容量则应采用透析和导泻等方法缓解高血压[ ]。

　　高血容量综合征严重时可出现急性肺水肿和急性脑水肿，治疗上应预防和治疗相结合，对于休克病人，在血压纠正的前提下尽量避免液体的过量输入，血压稳定后应早期应用利尿药减少该综合征的发生和程度。出现高血容量综合征后可给予降压药，导泻和透析可排出体内多余水份，是治疗高血容量的有效方法。

　　继发感染是HFRS少尿期的常见并发症，主要感染部位有呼吸道、泌尿道及腹腔等，由于多为医院感染，故耐药率高，治疗时应根据药敏情况选用抗生素，未有药敏前应选用广谱且肾毒性小的抗生素如头孢三代的功能，由于病人抵抗力差，故可同时应用静脉丙种球蛋白等协助控制感染[ ]。

　　7 血液净化在HFRS的应用

　　肾综合征出血热少尿期的主要病理生理变化为①、尿毒症  ②、电解质紊乱 ③、酸碱平衡紊乱 ④、高血容量综合征 ⑤、出血  ⑥、血液中炎症介质（因子）增加，以上改变相互影响，如尿毒症和高血容量可导致出血，出血可进一步加重肾功能损害。轻症病人经对症等治疗后肾功能逐渐恢复，上述病理生理过程好转，重症病人则多需要经血液净化治疗。

　　6.1血液净化的方法：

　　传统的血液透析在肾综合征出血热的治疗中发挥了重要的作用，目前仍然是多数医院所选用的重要治疗方法，可以纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，缓解尿毒症，纠正高血容量综合征等多种病理生理过程，减少并发症，有效地提高生存率。但在应用的过程中也存在一定的缺陷，包括：①、失平衡综合征 ②、血尿素氮反跳 ③、有效循环血量丢失致血压波动 ④、不能有效清除血液中的炎性介质等，其中前3部分主要因为透析速度快，时间短有关第四部分则主要受普通血液透析所用透析膜孔径小所限制，不能有效清除分子量较大的多种炎性介质。

　　连续性血液净化（CRRT）作为新的血液净化在多种内科危重病人的抢救中发挥了较好的作用[9]，通过不同的治疗模式可缓解普通透析不能解决的问题，CVVH 和CVVHD为常用的治疗模式，由于其治疗时间长，毒素清除持续而缓慢，故低血容量和失衡综合征发生率明显下降，同时可清除血液中的多数大分子量的炎性介质，包括肿瘤坏死因子（TNFa）,减少低血容量及炎性介质介导的肾脏损害[10]，是肾综合征出血热治疗的有效方法。

　　6.2            血液净化时机的选择：

　　治疗时机的选择是血液净化成败的主要因素，传统的治疗适应症在治疗过程中已受到了不同程度的挑战?尽早透析可有效提高治疗效果，减少并发症，但过早的透析往往会造成有效循环血量不足，目前认为对重症病人当休克完全纠正后就可考虑血液净化，休克的纠正则以血压、心率及血红蛋白恢复正常作为休克纠正的重要指标，特别是血红蛋白恢复更为重要，因为该指标的持续好转，表明血容量已补足且无血浆继续外渗；应用连续性血液净化CVVH或CVVHD具有对血流动力学影响小的特点，在病情危重，急需血液净化时，上述指标可适当放宽。

　　参考文献

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　　2 Nikura M,Maeda A, Ikegami T, et al.Modification of endothelial cell function by hantan virus infection:prolonged hyper-permeability induced by TNF-alpha ofhantan virus-infected endothelial cell mondayers.Arch Virol,2004,149(7):1279~1292.

　　3王经伟，赵永华，李树臣等；肾综合征出血热患者T淋巴细胞亚群及IL-6、IL-10变化的研究；中华传染病杂志2005，23（3）：180~182

　　4 李兰娟；传染病学，第一版，北京：高等教育出版社，2004。

　　5甄真，周俊英，孔丽等；非肾脏损害为主的肾综合征出血热早期诊断特点分析；中华传染病杂志2004，22（4）：278~279

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　　7刘泽富，白雪帆，何文革等；肾综合征出血热2263例；中华传染病杂志2003，21：365~368

　　8白宪光，流行性出血热的肺部并发症，中华传染病杂志；1993，11：38~40

　　9季大玺，谢红浪，黎磊石等；连续肾替代疗法在重症急性肾功能衰竭治疗中的应用；中华内科杂志，19999，38：802~805

　　10刘拉羊，邓红，孙晓娟等；应用连续性血液净化治疗重症肾综合征出血热45例临床分析；中国急救医学2004，24（5）：370~371