SLE(系统性红斑狼疮)合并妊娠研究进展

　　摘要  系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 好发于生育期女性,不可避免地会面临婚姻和生育问题。近年来SLE女性患者妊娠已不视为禁忌。妊娠对SLE的病情会有影响，可诱发或加重SLE；反之，SLE也会影响妊娠的过程和结局，易发生流产、死胎、死产等胎儿丢失(fetal loss)情况及胎儿生长受限(FGR),也可发生新生儿红斑狼疮。了解妊娠时可能影响妊娠及胎儿的免疫学变化和激素水平变化，掌握好SLE患者的妊娠指针征，合理应用好免疫抑制剂，在控制好SLE活动的基础上，使患者妊娠、分娩正常的胎儿，是临床医师面临的重要课题。武汉协和医院皮肤性病科陈宏翔

　　关键词  系统性红斑狼疮 妊娠 免疫抑制剂

　　系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多脏器多系统损害并伴多种免疫学指标异常的自身免疫性疾病。SLE发病率为75.4/10万,好发于生育期女性,男女比例1:9,虽不影响女性患者的生育能力,但可影响胎儿。妊娠又可诱发SLE 复发或恶化,SLE与妊娠可相互影响。近年来,SLE女性患者妊娠已不视为禁忌,SLE与妊娠如何相互影响,什么条件下允许妊娠,如何及时控制SLE病情等一直备受关注。现将对SLE和妊娠之间相互影响的认识及SLE患者妊娠期治疗、监护的研究进展综述如下。　  

　　一、正常妊娠的免疫机制      

　　正常妊娠的过程,可视为同种异体器官的成功移植,其机制至今仍不清楚,主要表现为:妊娠期母体抑制性T细胞活性增高,而辅助性T细胞功能下降；自然杀伤(NK) 细胞反应性降低；母、胎细胞表面有遗传抑制物存在,从而避免免疫反应发生；妊娠期间血清存在几种免疫抑制因子,如甲胎蛋白（AFP）,早期妊娠糖蛋白（EPG）,胚胎免疫抑制因子（EASF）等,对母体免疫反应起调节作用,使胎儿不受排斥；妊娠期血清封闭性IgG可阻断母体淋巴细胞对滋养层细胞的毒性作用；体内激素水平大幅度增高从而抑制细胞免疫[1]。总之,妊娠期间母体细胞与体液免疫功能均有所下降,对保护胎儿免遭母体排斥,维持妊娠的顺利进行有重要作用      

　　二、SLE对妊娠的影响      

　　SLE并不影响妇女的生育能力,但对妊娠的过程和结局有影响。SLE患者一旦妊娠,即可能处于高危状态,易发生流产、死胎、死产等胎儿丢失(fetal loss)情况及胎儿生长受限(FGR),也易发生妊娠期高血压疾病[2-5]。     

　　１、对母体的影响      

　　SLE导致孕妇病情加重及妊高征发生率增高,稳定期SLE肾炎妊高征的发生率为8.3 % ,活动期则为45.0 % ,且二者较难鉴别，SLE的肾脏病变导致高血压,可引起子宫、胎盘血管痉挛,胎儿、胎盘血液胎盘循环障碍。孕妇病死率为50%～80% ,胎儿的病死率为12.9 %～45.5 %。SLE 肾炎的孕妇子痫发生率为64%。SLE 孕妇存在着凝血、抗凝、纤溶之间的不平衡,使其产后有出血倾向[6]。     

　　2、SLE 对胎儿的影响      

　　SLE 孕妇的废胎(自然流产和死产)、早产的发生率均高于正常人群,且均明显高于发病前。早产发生的主要原因是胎膜早破(PROM) ,且早产与少女妊娠、雷诺现象和高血压有关。SLE活动性、激素量和血清学检查与PROM的发生均无直接关系。

　　SLE孕妇胎盘绒毛发育不良,其病理改变为:绒毛内部分或大部分血管壁增厚,管腔变窄,血管内血栓形成,甚至管腔闭塞。影响绒毛的物质交换功能,使胎儿经母体获得氧气和营养物及排泄代谢产物途径受阻,导致宫内发育迟缓(IUGR)、胎儿窘迫及胎死宫内;另用免疫组化法检查胎盘绒毛血管壁,多处有IgG、IgA、C3 沉积, 提示SLE妊娠时胎盘存在免疫损害,造成小动脉管壁缺血缺氧及纤维素样坏死和急性动脉粥样硬化,从而引起胎盘发育不良、绒毛生长受损[6]。

　　妊娠意外的高发生率主要与抗磷脂抗体(aPL)形成的微小血栓有关,普遍认为aPL中狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)是SLE妊娠患者的两项主要危险因素[6]。有学者认为aCL在预测废胎方面较LA敏感,而LA更特异,这个问题众说不一。aPL中两项或更多的抗体阳性可能更精确地预示习惯性流产的发生。检测血中的各种磷脂抗原的IgG和IgM抗体来综合分析可判断废胎的发生。aPL导致胎儿死亡的机制主要考虑为:①aPL与血管内皮细胞或血小板的磷脂反应,引起血液的高凝状态及血栓形成。②aPL与胎盘组织的磷脂反应,激活TXA2导致血栓形成,造成胎盘绒毛的功能障碍。③aPL与血清蛋白中的β2-GP1和磷脂的复合物反应导致血栓形成[7]。

　　3、SLE对新生儿的影响　

　　SLE患者妊娠时,可使胎儿、新生儿受累,胎儿发育异常,低体重儿出生率明显增加,新生儿可发生类狼疮综合征或新生儿红斑狼疮(NLE),如狼疮皮疹、血小板减少症等,先天性心脏畸形,如房、室间隔缺损、心脏传导阻滞等,阻塞性黄疸,新生儿颅内出血等。

　　SLE孕妇其新生儿有新生儿狼疮(NLE),多在分娩时发现，表明SLE有遗传易感性,考虑为抗核抗体(ANA)通过胎盘到达胎儿体内,引起新生儿红斑狼疮。新生儿红斑狼疮以一过性皮肤损害和先天性心脏传导阻滞为主要临床表现,几乎均发生于抗Ro(SS -A)自身抗体阳性母亲的子女,患者的心肌组织中可检出Ro及La(SS-B)抗体,这些抗体可能会损伤房室束和房室结,造成永久性损害,表现为不完全或Ⅲ度房室传导阻滞。对心脏损害的机制Buyon JP等学者进行了系列研究，认为抗SS-A/Ro及SS-B/La抗体抑制心肌对对凋亡细胞的去除，使得凋亡细胞聚集从而促进炎症反应和瘢痕形成。因而对SLE患者子代应追踪观察到青春期以后[8-10]。另外,人类白细胞抗原(HLA) -B8、DR3阳性孕妇亦易发生新生儿完全性心脏传导阻滞。

　　三、妊娠对SLE的影响

　　一般认为,妊娠不改变SLE的长期预后,但在妊娠早期和产褥期病情可能加重。综合文献描述,SLE患者妊娠期及产褥期总的病情活动率为50%～70% ,约2/3的SLE妊娠者病情恶化。妊娠期和产后可能使SLE活动或加重的主要影响因素[11]:

　　①妊娠加重了已经受累的心脏、肾脏的负担,诱发SLE活动。

　　②妊娠期增加的糖皮质激素在产后迅速下降,出现反跳式病情化。

　　③妊娠过程中的性激素变化,机体免疫反应增强。

　　多数文献认为妊娠阶段SLE的发作主要累及皮肤、关节,小部分有肾脏、血液及神经系统受累。引起SLE 病情加重的危险因素包括：怀孕前3～6个月病情活动或伴有肾脏病变,轻型SLE妊娠期很少加重。SLE妊娠期先兆子痫和高血压发生率增高。20%左右的SLE可能在妊娠期发作,因此青年妇女在妊娠或产后出现难以解释的皮疹、关节炎、脱发、蛋白尿、精神症状、舞蹈病、脑膜炎、心包炎和血管炎等,应高度怀疑SLE。至于SLE易在妊娠哪一阶段发生尚无定论,因而在整个妊娠期及产后均需严密监护患者病情变化。

　　四、SLE患者妊娠适应证

　　目前,大多数学者认为,SLE 女性患者可以妊娠,但应掌握好妊娠适应证。De Band 等报道,SLE 患者病情稳定达6个月,每天服用强的松剂量低于10mg时建议妊娠,有活动性肾炎患者则不建议妊娠[12]。Wechsler等[13]认为,SLE 病情稳定至少1年,进行指导性妊娠,整个妊娠预后改善,高血压和肾脏疾病是妊娠的不利因素,血清肌酐值超过150μmol/L是妊娠的禁忌证。Julkunen报道[14],LN患者病情稳定至少3个月,血清肌酐值小于140μmol/L ,尿蛋白少于3g/24 h ,血压得到控制时,通常妊娠结局良好,但胎儿流失危险性高于正常人群2～3倍。

　　尽管对SLE 患者允许妊娠的条件认识不一,难以制定统一标准,但归纳起来有以下几点可供参考:

　　①     SLE经正规治疗,病情缓解至少6个月,泼尼松维持量≤10mg/d；

　　②     无SLE引起的肾脏等重要内脏器官和中枢神经系统病变；

　　③     妊娠前未使用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6个月以上；

　　④     无糖皮质激素所致的严重副作用；

　　⑤     伴有SLE 肾病者血肌酐值小于140μmol/L,尿蛋白少于3g/24h,无高血压可考虑妊娠。

　　如果SLE处于活动期,使用泼尼松剂量> 15 mg/d,有重要脏器受累,则此时不应选择妊娠。但一旦避孕失败,必须注意不可随意终止妊娠,因为终止妊娠不仅不会改变SLE病情,反而可能促使病情加重。

　　当SLE患者伴有心内膜炎、心肌炎、心功能衰竭、进展型肾小球肾炎、肾功能衰竭、肾病综合征时应终止妊娠[15],在妊娠早期及时进行治疗性流产；在孕33周以后,估计胎儿体重为2kg左右,有计划地干预性终止妊娠,早产比一味等待自然分娩要好。

　　五、妊娠期狼疮活动情况监测

　　孕期监测抗心磷脂抗体有助于病情的监测及妊娠结局的判断,最常用的是监测抗磷脂抗体(aCL)、抗β-GPI抗体。尽管IgA aCL通常与IgG和/或IgM aCL一同出现,但是IgA aCL在妊娠发病患者中增高,IgA aβ-GPI不能用于鉴别患者的继发性抗磷脂综合征和妊娠发病情况[16]。常用的一些检测妊娠期狼疮活动的方法有妊娠期全身性红斑狼疮活度指数(systemic lupus erythematosus in pregnancy activity index , SLEPDAI)、改良狼疮活性测定法(modified lupus activity measurement , m-SLAM) 及妊娠期狼疮活度指数(lupus activity index in pregnancy,LAI-P)[17]。已知狼疮患者抗磷脂抗体的出现同妊娠发病率有关,但在抗磷脂抗体阴性的狼疮患者中,妊娠失败同网状青斑的分布独立相关[18]。除常用的aCL和抗β-GPI抗体外,测定抗凝血酶原抗体(anti-PT antibodies)也可用来做SLE 患者血栓形成风险的预后评价,抗锚定蛋白(anti-Anx V antibodies)可能在反复妊娠丢失方面起重要作用[19]。

　　在选择妊娠及妊娠过程中,还应与产科医师应密切协商配合。在妊娠早、中、晚期分别进行心电图、肝功能、肾功能、自身抗体和补体的监测,了解SLE病情变化,并通过自测胎动、B超检查、动态观察血或尿雌三醇含量来了解胎儿大小、羊水量、胎盘功能和成熟度,判断胎儿宫内安全程度。

　　五、治疗

　　1、用药选择

　　SLE患者妊娠早期、产前和产后为避免病情复发或加重,首选应用泼尼松、泼尼松龙,因为胎盘产生11-β去氢酶可以将泼尼松氧化为无活性的11-酮基形式,避免了药物对胎儿的不良影响。地塞米松及倍他米松不能被11－β去氢酶氧化灭活,所以不适于妊娠期常规应用[20]。非甾体抗炎药及水杨酸盐因抑制前列腺素合成可致产程延长、畸胎、胎儿过度成熟及增加产后出血,故应避免使用。多数免疫抑制药物有致畸胎及抑制新生儿免疫反应的作用,故应慎用或不用免疫抑制药物。抗疟药服用后在人体内分布以眼色素层浓度较高,能否引致胎儿眼损害仍需探讨。Parke报道8例SLE患者的9次妊娠期间用羟基氯喹治疗,胎儿无异常,停用羟基氯喹,可引起SLE复发及影响妊娠[21]。Gordon报道静脉应用免疫球蛋白治疗SLE,其危险性较小,可减轻自身抗体介导的病变,改善胎盘功能及胎儿发育不良[22、23]，妊娠期免疫抑制剂应用的选择见表1。

　　2、一般孕期强的松可用至5～15mg/d ,若伴有并发症,可增至15～25mg/d ,活动期需要加大剂量,伴有合并症时仍需继续使用强的松,在妊娠晚期可加用地塞米松,并能促胎儿肺成熟。

　　3、分娩当日起加用氢化可的松100～200mg/d ,静滴3天,产后强的松量为产前的加倍量,在产后2～4周后逐渐减量,产后也可加用地塞米松,在原有强的松维持量基础上每天用地塞米松10mg静脉点滴。产后还可用免疫抑制剂。

　　4、当出现合并症时,要对症治疗。

　　SLE患者妊娠期的治疗方案应由各相关学科医生根据患者具体情况共同谨慎制定,并严密观察监护。在合理治疗下,多数SLE患者可以完成妊娠而无严重的并发症,甚至人工生殖技术也可以安全地用于SLE患者。

　　六、SLE 患者合并妊娠的护理

　　定期检查孕妇各项指标；保证足够的营养和休息,高蛋白、高纤维素、低盐饮食；严密观察孕妇的主述及症状,尤其对肾炎型患者,加强血压的监测，及早发现狼疮恶化。SLE 孕妇的胎儿属高度危险儿,妊娠晚期定期对胎儿监护,如生物物理评分、血尿雌二醇、血胎盘催乳素测定联合监测。若母体及胎儿无明显并发症,按一般孕妇处理,阴道分娩时尽量缩短第二产程；有胎儿窘迫或母体心肝肾功能障碍时,以剖宫产为宜[24]。SLE患者有血栓形成和出血倾向,常可引起治疗性流产和生产时出血较多，应预防产后出血。SLE 患者多患有忧郁症,担心妊娠对病情和胎儿的影响,心理护理至关重要，应加强心理护理。在避孕方法上，由于SLE患者易并发感染,一般不宜采用宫内节育器避孕。口服避孕药时应选择仅含孕激素类,以避免雌激素诱使SLE复发。使用阴道隔膜和含杀精药物的避孕药也是安全有效的避孕方法。

　　七、小结

　　本文就妊娠对SLE的影响、SLE对妊娠的影响、SLE妊娠适应征、治疗、护理等方面进行了综述,对SLE合并妊娠患者进行合理的治疗、监护、管理,对患者本身的预后及胎儿的健康生长有着重要的临床意义。

　　参 考 文 献

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　　                表1  妊娠期免疫抑制剂的选择

　　药物

　　机制

　　胎盘

　　副作用

　　妊娠前建议

　　妊娠中使用

　　皮质激素

　　减轻炎症反应，通过与染色体的DNA 结合发挥作用

　　泼尼松龙90% 被胎盘的11-β羟化酶灭活 (10% 通过胎盘)
地塞米松可通过胎盘

　　胎儿肾上腺抑制、先天性白内障、免疫抑制到产后15个月、新生儿巨细胞病毒感染、在妊娠期剂量>20 mg可引起早产、母亲高血压和妊娠糖尿病

　　无需中断用药

　　可在妊娠期继续使用

　　硫唑嘌呤（依木兰）

　　嘌呤类似物

　　可通过胎盘但不能代谢成活化型

　　宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）胎儿骨髓抑制

　　胎儿免疫抑制

　　无需中断用药

　　可在妊娠期继续使用，剂量不应超过1.5C2 mg/kg/day

　　环孢霉素 A

　　抑制DNA转录

　　可通过胎盘

　　早产、出生低体重

　　无先缺陷

　　无需中断用药

　　可在妊娠期继续使用

　　羟氯喹

　　含褪黑激素的组织中蓄积（胎儿的葡萄膜、内耳）

　　可通过胎盘

　　不增加先天缺陷的发生，对胎儿无视网膜和耳毒性

　　半衰期长，但无需中断用药

　　可在妊娠期继续使用

　　柳氮磺吡啶

　　抑制二氢叶酸还原酶

　　可通过胎盘

　　无出生缺陷

　　无宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）

　　无需中断用药

　　可在妊娠期继续使用，成人剂量不超过2g

　　静脉注射免疫球蛋白

　　减轻抗体介导的疾病

　　尚缺乏研究，但很可能 IgG部分通过胎盘

　　没有发现明确与药物相关的对胎儿的不良影响

　　无需中断用药

　　在妊娠期使用相对安全，多用于治疗抗磷脂抗体综合征

　　TNF-α拮抗剂：英夫利昔单抗、阿达木单抗等

　　生物制剂：结合可溶性TNF-α

　　在女性尚缺乏研究

　　无畸形形成

　　半衰期短，可在停经第一个月停药

　　在停经第一个月停药，妊娠期能否继续使用尚不清楚

　　环磷酰胺

　　烷化剂

　　可通过胎盘

　　致畸因子: 妊娠前三个月应用可导致先天缺陷、宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）、儿童期生长发育迟缓（IUFD）、死产

　　受孕前停药

　　禁用

　　来氟米特（消炎镇痛药）

　　嘧啶合成物抑制剂

　　可通过胎盘

　　先天畸形

　　半衰期长，必须加用消胆胺、活性炭去除，在其血浆代谢产物浓度<0.02 mg/dl方可考虑受孕

　　禁用，在受孕前9个月停药

　　甲氨喋呤

　　叶酸拮抗剂

　　可通过胎盘

　　流产、先天异常

　　停药后可在组织内蓄积两个月

　　禁用，在受孕前3个月停药

　　霉酚酸酯（骁悉）

　　抑制嘌呤合成

　　可通过胎盘

　　导致流产、出生缺陷

　　受孕前停药

　　禁用

　　(CMV, cytomegalovirus，巨细胞病毒；IUFD, intrauterine fetal demise，宫内胎儿死亡；IUGR, intrauterine growth restriction，宫内(胎儿)生长迟缓；TNF-α,tumor necrosis factor-alpha，肿瘤坏死因子α)