难治性类风湿关节炎的诊治

　　所谓难治性类风湿关节炎，是指经用2种或2种以上的DMARDs联合治疗至少半年，而疗效不满意者，占总类风湿性关节炎人数的10％～20％。一般认为有以下情况的类风湿关节炎患者很可能发展为难治性类风湿性关节炎：HLA-DR4（+）；病情活动指数很高（包括关节肿胀数、关节压痛指数、血沉、病人对自身健康的评价）；CRP持续升高及高滴度RF；伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血等关节外表现；未能在早期接受合理抗风湿治疗者；关节X线相显示软骨和骨的破坏进行性加重。菏泽市立医院风湿免疫科闵伟琪

　　难治性类风湿性关节炎的治疗

　　1、合理应用非甾体消炎药。剂量要足够即小剂量非甾体消炎药只有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，剂量不足时控制类风湿关节炎症状的效果受限。因此，对于难治性类风湿关节炎患者，非甾体消炎药剂量要足够。用药要个体化即尽管非甾体消炎药的疗效总体上讲差异不大，但针对具体某个类风湿关节炎患者却存在个体差异。因此，用药要个体化。一种非甾体消炎药足量应用1～2周无效后可改用另一种非甾体消炎药，但不主张同时使用两种或两种以上的非甾体消炎药，因其疗效不叠加而不良反应增多。注意药物的安全性，由于难治性类风湿关节炎患者大都需长期服用非甾体消炎药，因此使用时除考虑药物的疗效外，尚需注意药物的安全性。非甾体消炎药的不良反应很多，尤其是胃肠道和肾损害较常见。选择性环氧化酶-2抑制剂（如美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸）和特异性环氧化酶-2抑制剂[如塞来昔布]较传统非甾体消炎药能明显地降低上消化道溃疡及溃疡并发症的发生率，可减少胃肠道损害。对于具有胃肠道损害危险因素的高危患者可选用环氧化酶-2抑制剂或用传统非甾体消炎药加预防溃疡的药物，包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和口服前列腺素类似物。舒林酸的肾脏不良反应较小，具有一种肾脏危险因素时可选用，但有两种以上肾脏危险因素时应避免使用非甾体消炎药。肾上腺皮质激素(激素)是最强的抗炎药物，也是最有效的控制类风湿关节炎症状的药物。当非甾体消炎药无效或不能耐受时可考虑使用小剂量激素（如泼尼松等于或小于10mg/d），部分严重患者可在短期内加大剂量。关节的局部治疗，当病情活动只限于少数几个关节肿痛甚至积液时，可予关节腔内注射长效激素、生长抑素、放射性核素（如32P）以及手术切除滑膜（关节镜下或开放性手术）。

　　2、免疫吸附疗法：美国FDA已批准用蛋白A免疫吸附柱治疗难治性类风湿性关节炎患者，此方法是利用吸附柱中蛋白A具有与人血清IgG的Fc段相结合的能力，将类风湿关节炎病人血浆中的IgG和IgM免疫复合物吸附，然后去除。临床实践已证明免疫吸附疗法对难治性类风湿关节炎的疗效肯定，但同时应强调，此法一定与2种以上DMARDs联合应用，才能使病情长期缓解。

　　3、生物制剂的应用：生物制剂的原理是通过抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体或可溶性细胞因子受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。

　　近年来，国内外均有报道CTX冲击（400mg，2周1次，或800mg，2～4周1次）治疗对难治性类风湿关节炎取得满意疗效。

　　4、改善病情抗风湿药的调整

　　改善病情抗风湿药的使用多从小剂量开始，当疗效不明显时可先加大剂量，如甲氨蝶呤可用至15～20 mg/w，柳氮磺吡啶可用至2～3 g/d。该病常用的改善病情抗风湿药包括甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶及中药制剂雷公藤。单一改善病情抗风湿药无效可采用联合治疗，二联治疗疗效欠佳时可增加联合用药的种类（如三联或四联用药），或改用较少使用的改善病情抗风湿药（如硫唑嘌呤、环孢素、青霉胺等）。 

　　5、大剂量静脉注射免疫球蛋白

　　该方法可明显改善关节肿痛及晨僵症状，但小剂量（小于5 mg/kg）则无明显效果，可能与小剂量时免疫球蛋白对抗原的封闭作用、抑制T、B细胞免疫的作用较弱有关。

　　6、造血干细胞移植

　　近年造血干细胞移植治疗包括难治性类风湿关节炎在内的自身免疫性疾病已取得令人鼓舞的疗效。造血干细胞移植是通过预处理时大剂量免疫抑制药的应用在短期内对疾病起缓解作用，再通过免疫重建使机体的免疫系统重新识别自身抗原并通过负选择而产生免疫耐受，使自身免疫现象得以控制。造血干细胞移植治疗类风湿关节炎的主要问题是治疗风险及费用昂贵。患者最担心的问题是该治疗的危险性。造血干细胞移植对多数严重的难治性类风湿关节炎有效，但粒细胞集落刺激因子可能诱发类风湿关节炎活动及白细胞破碎性血管炎。