胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是消化系最常见的间叶组织源性肿瘤,是一种潜在恶性的肿瘤. 于1983年首次作为一类具有独立病理特征的肿瘤被人们认识[1].近年来, 由于对GIST的认识不断深入, 特别是对其基因突变的认识加深, GIST诊断率有了显著提高, 治疗方面也有了很大进展. 以CD117为代表的免疫织化学染色在其诊断中作为一个重要的决定性因素. 治疗上目前注重于个体化治疗, 手术完整切除仍然是其首选治疗, 包括新辅助治疗及术后辅助治疗在内的分子靶向治疗的出现成为GIST治疗上的一次巨大进步, 甲磺酸伊马替尼等选择性酪氨酸激酶抑制剂制剂的出现, 给GIST患者的治疗带来了新的希望.河南省人民医院普通外科宋笑飞

1 GIST的诊断

1.1 临床表现

GIST病变可发生在全消化道的任何部位，胃是最易受累的器官，约占50％-60％。有20％-30％发生在小肠，10％在大肠，5％在食管，还有5％出现在腹腔其他部位（如肠系膜、网膜及腹膜后）[2]。大多数GIST是实体肿瘤，肿瘤体积较小时，临床可无症状，随着瘤体增大可出现一系列非特异性的症状，其临床表现与肿瘤的部位、大小、是否引起梗阻、良恶性等有关. 主要表现为呕血、黑便、腹部不适、饱胀感、腹痛、腹部肿块等非特异性症状, 亦有恶心、呕吐, 食欲下降, 梗阻及体重下降等症状. 直径小于2 cm者, 可无症状. 与胃肠道其他肿瘤不同，GIST很少发生淋巴结转移（仅为3％-4％），而肝转移占26％-27％，有可能来自血行播散。很少有肺或骨转移，但发生在直肠的GIST却常伴有肺转移[2]。

1.2 影像学诊断

各种影像学检查方法对GIST的诊断大多无定性价值. 术前B超、内镜和X线胃肠道钡餐检查仍是最基本的检查方法, 但往往只能发现病变部位. CT及MRI检查除能明确肿瘤的大小、部位及浸润范围外, 尚可提供判断良恶性的参考指标. 选择性血管造影在小肠GIST的定位和诊断中尤其具有不可替代的作用. PET是一种有效的且很有应用前景的诊断手段[3].主要用于观察治疗效果,了解有无复发或转移, 特别是用伊马替尼治疗后疗效的观察。是药物治疗后或术后随访的一个有效工具。

1.3 病理学诊断 

GIST通常表现为孤立、界限清楚的结节, 体积范围可以从微小到巨大, 大体表现为内翻形式, 切面可见出血、坏死, 囊性变, 质地脆或硬韧。细胞形态依据组织学主要分为3型: 梭形细胞为主型, 上皮样细胞为主型, 混合细胞型(梭形细胞和上皮样细胞型混合存在), 极少数表现为多种形态的细胞[4]. 组织学上典型CD117阳性即可做出GIST的诊断. 研究表明CD117的表达模式可能与其状态有关, 野生型CD117主要在胞膜表达; 突变后的CD117会引起该蛋白亚细胞定位的改变, 使其主要表达在内质网和高尔基复合体[5].所以目前认为CD117在GIST肿瘤细胞的胞膜和/或胞质着色都为阳性结果. 近来研究发现CD117的表达还与GIST的预后相关, 接受格列卫治疗后的GIST病例,其CD117的表达出现了下降或是丢失, 可能与GIST的复发有关[6].约5%的GIST病例CD117免疫组织化学染色阴性. 对于组织形态学上符合GIST诊断而CD117阴性患者可用免疫组织化学检测DOG1和(或)血小板源性生长因子受体α (platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)的表达来辅助诊断.DOG1和PDGFRA是新发现的GIST诊断标志之一, 认为其敏感性甚至优于CD117, 尤其是对于CD117表达阴性但形态上可疑的GIST可与PDGFRA一起或选择性使用来辅助诊断, 约36% CD117阴性的GIST DOG1表达阳性[7]，约35% PDGFRA表达阳性[8]，最近DOG1单抗的应用更加确定了DOG1诊断的准确性和特异性[9]. Cajal细胞也呈DOG1免疫反应阳性, DOG1可能参与了Ⅲ型酪氨酸激酶受体信号传导通路, 提示DOG1可能成为GIST治疗的潜在靶点. 但目前对GIST中DOG1基因全部的26个外显子进行检测, 尚未发现存在任何突变[10].另外CD34、SMA、desmin和S100等分子标志物, 可作为GIST的辅助诊断及鉴别诊断。

1.4 生物学特性

GIST可在腹腔内扩散形成多发性的肿瘤结节, 最常见的远处转移部位为肝脏, 罕见转移至淋巴结、肺、骨及皮肤, 对于这类病例可直接诊断为恶性.而对于原发局限性GIST生物学行为评估就较为复杂, 经历了一个从不成熟到逐渐成熟的过程. 1992年Lewin等[11]根据潜在恶性指标:①肿瘤长径胃GIST > 5.5 cm, 肠GIST > 4 cm; ②核分裂象, 在胃部> 5/HPF, 肠≥1/HPF; ③肿瘤坏死; ④核异性型明显; ⑤细胞丰富; ⑥小上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列，提出的病理学标准将GIST分为, ( 1) 良性: 无任何恶性指标; ( 2) 潜在恶性: 仅具有一项潜在恶性指标; ( 3) 恶性: 具有一项肯定恶性指标或具备二项潜在恶性指标。但后来研究发现GIST即使体积很小, 也会发生复发或转移, 因此人们对良性GIST的诊断产生了疑问. 于是在2002年Fletcher等[12]提出:依据肿瘤大小和核分裂相作为指标, 应用危险度代替良恶性, 将GIST危险度分为4级, 即极低、低、中和高度侵袭危险性, 而不再用良恶性划分GIST(表1). 该方案认为肿瘤直径小于2 cm, 其生物学行为是非侵袭危险性或仅具有极低的侵袭危险性, 而一旦肿瘤超过2cm则就增加了其复发或转移的可能. 经过大宗病例的随访和回顾性研究, 学者们发现该标准对评价GIST预后有显著性意义, 是有效的预测GIST危险度的方案.Miettinen等[13]研究后发现,GIST预后不但与肿瘤大小和核分裂数有关, 而且与肿瘤发生的部位有关, 如肿瘤体积和核分裂数几乎相同的情况下, 小肠发生的GIST其侵袭危险性明显高于胃发生的GIST, 相应又对GIST危险度提出了新的方案(表2), 这项新的方案整合了肿瘤大小、核分裂相及肿瘤发生的部位, 更能对发生于胃和小肠的GIST作出较为准确的危险度评价. 但对于发生于其他少见部位如食管、结肠和直肠等的GIST, 从预后的角度讲, 可能与发生于小肠的GIST结果相似. 由于肿瘤破裂引起腹腔内积血是一项非常有价值的临床预后指标, 在此基础上, 美国国立卫生研究院(NIH)最近又重新讨论并报道原发GIST的危险度分级方案(表3)[14],将肿瘤破裂列为高度危险性GIST, 认为不论肿瘤大小和核分裂数, 一旦肿瘤发生了破裂即认为具有高度危险性, 该方案在中国人群中同样适用.

2 GIST的治疗

2.1 手术治疗

由于GIST对化疗、放疗均不敏感，治疗首选以手术为中心的综合治疗。DeMatteo等[15]报道200例GIST中行根治性切除的80例患者，术后5年生存率为54％。在多因素分析中发现只有肿瘤大小是独立的预后指标，肿瘤＞10cm的患者5年生存率仅20％。在另一项对191例经过手术、术后辅助治疗及复发转移GIST的研究中发现，肿瘤是否浸润周围器官、手术切除彻底与否以及术中肿瘤是否破裂是影响术后生存的重要因素。肝脏和腹膜是GIST最常见的两个转移部位，死亡前患者90％有腹膜浸润。既使肿瘤完全切除，无肉眼及镜下肿瘤残留，术后仍有40％-80％的患者复发或转移[16]对于复发或转移的患者，美国NCCN指南中指出对手术后局限的转移复发者，应手术切除，而对无法手术切除或广泛转移的GIST经过伊马替尼治疗后评估，有可能手术治疗的应积极争取手术。

应根据肿瘤的大小、部位及良恶性等选择手术方式。最佳的手术方式应该是包括肿瘤组织和周围部分正常组织在内的整块切除，如有周围组织或脏器受累，应一并切除。手术范围不宜过大亦不宜过小。主要通过肿瘤良恶性来决定手术范围。对于良性患者局部切除已无异议，只要能完全切除肉眼可见肿瘤，行局部楔形切除就能达到与规则胃肠切除相似的效果，但仍须做切缘冰冻检查[17]。而近年由于对间质瘤潜在恶性的认识，局部及楔形切除的较少，而胃大部切除被视为比较稳妥、有效的方法[18]。目前多数学者认为恶性以腹腔种植和血行转移为主，鲜有淋巴结转移，故大多认为无需行淋巴结清扫，行胃肠的局部切除即可，如果区域淋巴结有转移，淋巴结清扫能减少局部复发率和提高存活率时，可以进行淋巴结清扫。小肠GIST恶性程度高，要多切除肠管，所属淋巴结不宜扩大清扫，术后因淋巴转移复发的病例并不多见。而对于不同部位间质瘤其手术有各自的特点：(1)胃：肿瘤5 cm者均应行胃大部切除。但切缘距瘤体应>3 cm，以保证切缘阴性[19]。 (2)小肠：由于小肠间质瘤恶性程度高，所以首次切除至关重要。另外小肠间质瘤要较胃间质瘤更易破溃，手术进腹后常有多发及自行破溃现象或包膜不完整。十二指肠间质瘤较小的可行腔内切除，缝合后无狭窄即可；少数浸润性生长的恶性GIST，胰十二指肠切除或范围更大的手术也不可避免[20]；空回肠GIST两端切缘应距肿瘤10 cm以上[19]。有时肿瘤与肠系膜血管成为一体，肿瘤可能无法切除，可用药后再考虑二次手术。回肠易见多发肿瘤，有时肿瘤易在腹腔、直肠膀胱陷窝内多发转移结节。这些小结节术中应尽量肉眼下摘除，残余者服用药物治疗。 (3)结、直肠间质瘤：结肠肿瘤往往位于黏膜下，位置相对固定，可行左半或右半结肠切除术。直肠间质瘤较为复杂，一般来讲位于距肛门5 cm以上者可以行前切除，切缘1 cm已足够，几乎不会出现黏膜下浸润。位于距肛门5cm以下肿瘤诊断及处理均较困难，肿瘤2 cm原则上能保肛尽量行保肛治疗， 但病理冰冻切片常不能给予确切诊断，此时保肛还是弃肛是外科医生所难决断的难题。

腹腔镜手术自开展以来，广泛地得到推广应用，腹腔镜下GIST手术也逐步得到大家的接受， 2006年Novitsky等[21]报道了50例腹腔镜GIST手术及随访结果，认为腹腔镜手术安全，疗效确切，是部分GIST的理想手术方式。但微创手术切除应严格掌握适应证，如瘤体应小于5cm边界清楚，局限于胃或肠，无其它脏器侵犯转移等。

2.2 分子靶向治疗

新辅助治疗：新辅助治疗指的是在外科手术之前采用的术前辅助治疗，在GIST的治疗中，

新辅助治疗主要指新辅助应用选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)制剂的靶向治疗，以甲磺酸伊马替尼为代表[22]。对于较大的难以切除的肿瘤通过新辅助治疗可以获得良好的切除机会，间质瘤在进展期或复发、转移性GIST患者，利用TKI制剂进行新辅助治疗取得了很好的效果[23,24]。研究表明， TKI新辅助治疗的疗效与后续手术治疗效果及生存率存在显著相关性，如果患者经过新辅助治疗仍出现疾病进展，则不适合进行手术治疗[25]。由于评估肿瘤反应的困难以及原发性耐药的风险，新辅助治疗不能作为一种常规治疗，并且只能由在肉瘤及GIST治疗中有经验的医师进行[26]。

术后辅助治疗：大约85%的原发GIST患者可接受根治性手术切除，但术后2年内复发率高

于50%，5年生存率在50%左右。所以如何降低复发率成为我们关注的问重点。研究表明：TKI新辅助治疗及手术切除后，应继续TKI辅助治疗[27]。确诊为GIST且直接手术后，高复发风险的患者应考虑行TKI辅助治疗，但持续时间目前尚无定论。伊马替尼在治疗GIST上目前正从以往单纯药物治疗模式向与外科治疗联合应用的模式转变。DeMatteo等[28]进行了GIST术后伊马替尼辅助治疗的多中心研究,伊马替尼剂量为400mg/d，平均应用59d，无Ⅳ/Ⅴ级毒性反应发生，结论是术后高危患者服用伊马替尼400mg/d共1年是安全的，有关生存率的资料尚未能提供。两项正在进行中的III期多中心临床研究，对比高低剂量的临床疗效和安全性：400mg，1次/d与400mg，2次/d.北美协作组研究(s0033)共计入组746例,中期总结表明在随访超过14个月的486例GIST中，2个治疗组间的客观疗效(43％vs41％)，生存期、无进展生存期无统计学意义。而且在400mg组88例进展的病人剂量增加至800mg/d后，又有7%、29％的病人分别获PR、SD。这些结果都证实了伊马替尼的临床疗效，并且也说明GIST初始剂量400mg/d即可，如果病情进展可以通过增加剂量，使一部分病人再次获益。

甲磺酸伊马替尼耐药：尽管KIT、PDGFRα受体都是酪氨酸激酶抑制剂STI571(甲磺酸伊马替尼)的作用靶点，然而不到20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药；还有部分患者在接受STI571治疗最初有效后2年相继出现继发性耐药。KIT、PDGFRα的突变类型与耐药密切相关[22]。对于耐药患者主要措施： (1)提高STI571的剂量，虽然不能增加客观缓解率，但是有证据表明可以延长无进展生存时间(PFS)，当然不良反应也增加。(2)二线药物的应用， 2006年1月， FDA新批准Sunitinib(SUI1248)用于STI571耐药GIST的二线治疗。舒尼替尼的推荐剂量为50mg/d，服药4周，停药2周[29]。在伊马替尼治疗过程中进展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治疗，可以达到临床获益及生存获益。

2.3 其他治疗

腹腔灌注化疗对有腹膜转移的患者行姑息性切除术后或腹膜复发转移的患者有一定疗效，但是腹腔化疗对预防肝脏转移及延长生存期无作用。GIST肝转移患者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗。DeMatteo等[28]对113例GIST肝转移中的34例患者进行手术，结果1、3年生存率分别为90％和58％。故对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗，手术目的只限于解除症状，对生存期的延长作用有限。

3 小结

临床表现缺乏特异性症状，早期诊断较为困难，容易漏诊，故常需借助一些辅助手段。消化道钡餐造影、纤维十二指肠镜和纤维小肠镜对于腔内型肿块有一定的诊断价值，而CT、B超对于腔外生长有一定价值。GIST的确诊目前仍需通过病理学，而基因诊断为GIST提供了新的思路。按目前的研究结果，手术仍是GIST最主要的治疗手段。由于术后的高复发转移率，单靠手术治疗效果并不令人满意。伊马替尼对于治疗不能手术或转移的GIST有着重要的作用，但仍有一些问题尚待解决，如耐药问题、新辅助及辅助治疗问题等。可以预测，随着对伊马替尼研究进一步深入及更多靶向药物的问世将使不能单靠手术治愈的GIST获得更大程度的受益。外科手术与靶向药物的结合将是GIST的主要治疗模式。

参考文献

1 Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors.Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: 507-519

2 Dirnhofer S,Leyvraz S.Current standards and progress in understanding and treatment of GIST [J]. Swiss Med Wkly,2009,139(78):90-102

3 Ye YJ, Gao ZD, Poston GJ, Wang S. Diagnosis and multi-disciplinary management of hepatic metastases from gastrointestinal stromal tumour(GIST). Eur J Surg Oncol 2009; 35: 787-792

4 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F,Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ,Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH,Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33: 459-465

5 Tabone-Eglinger S, Subra F, El Sayadi H, Alberti L Tabone E, Michot JP, Théou-Anton N, Lemoine A,Blay JY, Emile JF. KIT mutations induce intracellular retention and activation of an immature form of the KIT protein in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2008; 14: 2285-2294

6 Mearadji A, den Bakker MA, van Geel AN,Eggermont AM, Sleijfer S, Verweij J, de Wilt JH,Verhoef C. Decrease of CD117 expression as possible prognostic marker for recurrence in the resected specimen after imatinib treatment in patients with initially unresectable gastrointestinal stromal tumors: a clinicopathological analysis.Anticancer Drugs 2008; 19: 607-612

7 Liegl B, Hornick JL, Corless CL, Fletcher CD.Monoclonal antibody DOG1.1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosisof gastrointestinal stromal tumors, including unusual subtypes. Am J Surg Pathol 2009; 33: 437-446

8 Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, Shinomura Y, Kitamura Y. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors.Gastroenterology 2003; 125: 660-667

9 EspinosaI , Lee CH, Kim MK, Rouse BT,Subramanian S, Montgomery K, Varma S, Corless CL, Heinrich MC, Smith KS, Wang Z, Rubin B,Nielsen TO, Seitz RS, Ross DT, West RB, Cleary ML, van de Rijn M. A novel monoclonal antibody against DOG1 is a sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol2008; 32: 210-218

10 Miwa S, Nakajima T, Murai Y, Takano Y, Sugiyama T. Mutation assay of the novel gene DOG1 in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). J Gastroenterol 2008; 43: 531-537

11 Lewin K J. Gastrointestinal pathology and its clinical implication[M] . New York: Lgakushoin, 1992: 284- 341

12 Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F,Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ,Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH,Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33: 459-465

13 Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis.Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466-1478

14 Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol 2008; 39: 1411-1419

15 DeMatteo RP,et al.Two hundred gastrointestinal stromal tumors:recurrence patterns and prognostic factor for survival[J].Ann Surg,2000,231(1):51-58

16 Pierie JP,et al.The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors [J].Arch Surg,2001,136(4):383-389

17 王全红，等.胃肠道间质瘤影像诊断.第1版.北京:人民卫生出版社, 2009: 2-3, 15, 17, 59-78

18 师英强, 杜春燕. 胃肠间质瘤的外科治疗问题. 肿瘤研究与临床 2006; 18: 518-520

19 何裕隆. 胃肠间质瘤外科治疗的选择. 中华胃肠外科杂志 2006; 9: 15-16

20 张信华, 何裕隆. 十二指肠间质瘤的诊治和讨论. 中华普通外科学文献(电子版) 2008; 2: 317-319

21 Novitsky Y W, Kercher K W, Sing R F, et al. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors [ J] . Ann Surg, 2006, 243( 6) : 738- 745

22 Hornick JL, Fletcher CD. The role of KIT in the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2007; 38: 679-687

23 Andtbacka RH, Ng CS, Scaife CL, Cormier JN, Hunt KK, Pisters PW, Pollock RE, Benjamin RS, Burgess MA, Chen LL, Trent J, Patel SR, Raymond K, Feig BW. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 2007; 14: 14-24 

24 顾晋, 姚云峰. 胃肠间质瘤新辅助与术后辅助治疗. 中华普通外科学文献(电子版) 2008; 2: 262-264

25 DeMatteo RP, Maki RG, Singer S, Gonen M,Brennan MF, Antonescu CR. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg 2007; 245: 347-352

26 Blay Jy et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors.Report of the GIST Consensus Conference of 20-21March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol 2005; 16: 566-578

27 Gronchi A, Fiore M, Miselli F, Lagonigro MS, Coco P,Messina A, Pilotti S, Casali PG.Surgery of residual disease following molecular-targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/ metastatic GIST. Ann Surg 2007; 245: 341-346

28 DeMatteo RP,et al.Result of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver[J].Ann Surg,2001,234(4):540-547

29 胃肠道间质瘤中国专家组胃肠道间质瘤诊断与治疗中国专家共识[J].中华胃肠外科杂志,2009,12(5):536-539