孙  健     张彤    王 捷      摘要    肝癌在我国作为最常见的恶性肿瘤, 其治疗已由过去的手术治疗发展为现在外科综合治疗。经导管肝动脉化疗栓塞( TACE) 作为非手术治疗的主要手段之一应用广泛并取得了较好的疗效, 本文对TACE 在大肝癌、小肝癌, 合并胆管癌栓、门静脉癌栓肝癌和肝转移癌治疗中的应用进行综述。江苏省中医院介入科马坤

关键词    肝动脉栓塞    肝肿瘤    放射学   介入性

      原发性肝癌其有效的, 主要的治疗措施是根治性切除手术。但由于肝癌发病隐匿, 发展迅速, 发生转移早, 故临床上不少病例确诊时已不适宜行手术切除, 总体上手术切除率约为20%; 另外, 肝癌手术切除后有较高的复发率, 在这些复发的病人中有很大一部分病人也无法再行手术切除。对于上述这些不能手术切除的肝癌病人, 只能采取非手术疗法以达到缓解病情, 减轻痛苦甚至延长生命的目的。在众多的非手术疗法中, 经导管肝动脉化疗栓塞( t ranscatheter arterial chemoembolization, TACE) 是一种应用较广泛且疗效较好的一种方法。本文将对不同情况原发性肝癌的TACE 治疗作一综述。自1976 年Goldstain 等[ 1] 首先报道了经导管肝动脉栓塞术( t ranscatheter arterial embolizaton,TAE) 治疗肝脏恶性肿瘤后, TACE 在全球范围内开展起来, 并得到了进一步发展。目前, TACE 不仅做为不能切除肝癌的主要治疗手段, 而且在能切除的肝癌、小肝癌、有癌栓的肝癌及肝脏转移癌的治疗中都得到了应用。1. TACE 对大肝癌的治疗    TACE 对大肝癌的治疗主要有两方面: ( 1) 对可以手术切除大肝癌的治疗; ( 2) 是对不能手术切 除大肝癌的治疗。1. 1   TACE 对不能手术切除大肝癌的治疗   TACE主要适用于不能手术切除大肝癌而肝功能尚好者。如严格掌握指征和正确操作, 多数病人治疗后症状缓解, 肿瘤稳定或缩小[ 2, 3] 。但TACE 治疗后的患者生存率各报道有较大差异, 这与术者对不能手术切除肝癌判断标准不一致、肿瘤的大小、类型、有无完整包膜、门静脉有无癌栓、患者肝功能及全身状况、栓塞剂及化疗药物种类等有关[ 4] 。Yamada等[ 5] 报道1061 例不能手术的肝癌采用TACE 治疗后1、2、3、4、5 年生存率分别为51% 、28% 、13% 、8%、6%。Lo 等[ 6] 报道TACE 组1、3、5 年的生存率为57%、31%、26%。Gunji 等[ 7] 报道92 例不能手术切除的肝癌患者用自体血栓作为栓塞剂行TACE治疗后, 1、3、5、7、8 年生存率分别为100% 、52% 、34%、12%、6% 。肿瘤明显缩小的还可能获得二期切除的机会,二期切除率为10% ~ 20% 。故有人主张对于肿块较大, 无法切除者, 可先行TACE, 待肿块缩小到最大程度( 约50%) , 且病人全身情况恢复时, 则为二期切除术的最好时机。但很多患者达不到如此理想的水平, 因此认为只要肿瘤缩小> 35%以上, 无肝内外转移, 血清AFP 水平有较明显的下降, 且患者全身状况及肝功能较好时, 就要抓紧时机行手术治疗,以避免肿瘤再继续生长失去手术切除的机会。目前, 因为每例病人对TACE 治疗的反应不一, 肿瘤缩小的速度和程度也不一致。所以, 对手术切除距末次TACE 治疗的时间尚难做出统一规定。Trinchet 等[ 8] 于TACE 术后1~ 2 个月手术治疗。1. 2  对可以手术切除大肝癌的治疗􀀂 对可切除的大肝癌术前行TACE 的态度已趋向一致, 大多数作者认为弊大于利而持否定态度。Ochiai 等[ 9] 分析的148 例患者中, 术前行TACE 组与不行TACE 组其中位总生存时间和中位无瘤生存率比较无显著性差异。因此TACE 仅仅是可切除肝癌的备选治疗方法, 不可能替代手术切除在肝癌治疗中的作用。而且随着TACE 临床应用的时间的增加, 其存在的问题也日益受到重视。有研究表明, 术前TACE 对预后无益且可增加肝内播散、肝外( 如肺) 转移的机会[ 10] ; 随着TACE 次数的增多, 肝功能受损加重甚至有急性肝功能衰竭的可能; 此外, 尚有可能发生肝癌结节破裂、肝脓肿等并发症。即使TACE 使肿块变小, 再行切除在技术上亦较未做TACE 者困难,粘连、术中出血量增加, 术后容易发生肝功能衰竭,且并发症亦多, 这也是导致TACE 在可切除大肝癌应用局限的原因。故笔者不主张对可切除的大肝癌行术前TACE 治疗, 但主张术后行预防性TACE 治疗, 尤其是对疑有切缘不干净、有癌栓者, 主张术后尽早行TACE 治疗。因其可杀灭可能残存的肿瘤细胞, 有助于防止早期复发、提高手术疗效。Tanaka等[ 11] 报道89 例肝癌病例, 术后辅以TACE 组和不行TACE 组其术后1、2、3 年复发率和累积生存率比较有显著差异。Asahara 等[ 12] 的报道亦表明, 肝癌根治术后辅以TACE 治疗的患者其3、5、7 年的累积生存率和无瘤生存率与对照组相比, 差异显著。

2. TACE 对小肝癌的治疗   

     对于小肝癌的治疗手术根治性切除一直是首选疗法, 但我国87% 的原发性肝癌都伴有不同程度的肝硬化, 手术和麻醉的创伤会加速肝硬化的进展, 缩短生存期, 降低生存质量, 肝癌的复发率和转移率很高。最早应用于临床的TACE, 通过栓塞和化疗的双重作用杀灭癌细胞, 但根据术后切除的小肝癌的病理标本显示, 50% 以上肿瘤仍有残留癌细胞, 表明TACE 难以达到完全的肿瘤杀灭, 这可能是肝癌存在着不同血供类型所致。采用亚肝段栓塞术可大大提高小肝癌栓塞化疗的效果, 但疗效还不令人满意,Saccheri 等[ 13] 报道小肝癌患者行肝段TACE 治疗其3 年生存率为56%, 与不接受治疗的小肝癌患者的3 年生存率相似。目前, TACE 对小肝癌的治疗主要应用在三个方面: ( 1) 是小肝癌手术切除后行预防性TACE。Li[ 14] 的研究表明, 其76 例肝癌切除标本中, 病理检查发现15 例( 19. 7% ) 在距切缘2 cm 以外肝组织中发现有癌栓, 故认为在某些病例即使切缘距肿瘤2cm 也不能说彻底切除了肿瘤。加上术中游离肝脏,对瘤体的挤压均可导致癌细胞经门静脉途径肝内播散, 造成术后早期复发。因此, 术后TACE 的目的就是杀灭肝内可能残存的肿瘤细胞, 降低术后肝内转移和复发, 提高根治性或姑息性切除术后的无瘤生存率。对用于肝癌切除后复发, 不愿或不适合再行手术治疗的病例, TACE 亦取得了比较好的疗效,1 年生存率为72% ~ 88%, 3 年生存率达38% ~48%[ 15] 。( 2) 与瘤内无水酒精注射( PEI) 和经皮射频消融( RFA) 等介入性微创治疗方法综合治疗小肝癌。主要用于位于肝门区的小肝癌、多个瘤灶和肿瘤边界欠清的原发性肝癌及肝功能差不能耐受手术的患者。TACE 与PEI 结合治疗肝癌已有较多报道, 可提高疗效。多是首先行TACE, 然后再补充PEI 或RFA。Li 等[ 16] 报道TACE 联合PEI 治疗原发性肝癌其1、2、3、4、5、6 年累积生存率分别为78%、54%、40%、2 2%、12%、5 %。Bloomston 等[ 17]报道TACE 联合RFA 治疗肝癌患者, 其1 年生存率为100% , 中位生存期为25. 3 个月。( 3) 对于有肝移植适应证的小肝癌患者, 术前行TACE, 以抑制肿瘤的生长延长患者等待供肝的时间。Graziadei等[ 18] 的研究表明, 行TACE 治疗后, 患者平均等待时间为178 天, 移植术后1、2、5年生存时间分别为98%、98%、94% 。

3. 合并门静脉和胆管癌栓时的TACE 治疗3. 1    合并门静脉癌栓时的TACE 治疗􀀂 肝癌易于侵犯肝内血管, 尤其是门静脉, 占62. 2% ~ 90. 2%。目前, 较统一的观点是, 肝癌伴有门静脉癌栓已不是TACE 的禁忌证。大量有癌栓患者经TACE 治疗病情得到缓解。一般来说, 门静脉三级以下的癌栓并不影响TACE 的疗效。不伴有动静脉瘘的门脉左、右支癌栓, 若肝功能基本正常( Child!s A~ B 级) , 亦可行栓塞治疗, 但应尽量超选至肝段或肿瘤的供血动脉, 以减少对肝功能的损害。即使是门脉主干有癌栓, 只要不是完全闭塞或已有较多的侧支形成, 仍可考虑行TACE 治疗。肝癌伴门静脉癌栓者行TACE 治疗后, 1 年生存率可达到25% ~73%[ 19, 20] 。局灶性肝癌伴门静脉受累, 3 年生存率可达27. 27%。因此, 对门脉有癌栓的晚期肝癌病人, 只要条件允许, 仍应采取积极的态度, 否则, 预后极差。3. 1  合并胆管癌栓时的TACE 治疗     肝癌合并胆管癌栓较罕见, 在尸解和手术标本中胆管癌栓占2% ~ 9% , 近年来其患病率有所提高。过去认为原发性肝癌伴胆管癌栓属晚期, 疗效差。近年的研究认为开积极的手术治疗及术后综合治疗, 可显著提高生存质量, 延长生存期[ 21] 。对于合并胆管癌栓的肝癌患者, 行胆道引流术平均生存仅3. 9~ 4. 5 个月, 行TACE 者平均生存8. 0~ 11 个月, 行肝切除术+ 胆管癌栓取出术者, 患者生存均超过1 年, 中位生存期为29 个月[ 22] 。Fukuda 等[ 23] 报道肝细胞癌并肝外胆管癌栓的患者行手术切除和肝动脉灌注化疗, 最长生存期达17 年11 个月。

4. 肝移性肝癌的TACE 治疗       肝转移癌通常由肝动脉、门静脉双重供血, 且肝转移癌肿瘤血管少, 血供不丰富, 以少血管型为主,肝动脉介入治疗有一定局限性。如对肝转移灶进行手术切除, 其3 年生存率可达50% , 甚至可获痊愈。因此, 手术切除是转移性肝癌最有效的治疗手段。但肝转移癌大部分由肝动脉供血, 这为介入灌注化疗并栓塞治疗提供了理论依据, 故不能手术者则可考虑行TACE 治疗, 疗效相对较好。对于肝转移癌的患者TACE 主要适应证是非根治性切除的患者;巨大肝转移癌或分期手术者; 结直肠癌病理类型及分化程度差的患者, 同时肝转移癌呈弥漫性生长者;患者全身情况尚可, 无TACE 禁忌者。Roche 等[ 24]报道消化道神经内分泌肿瘤肝转移癌患者因不能手术切除而行TACE 治疗者, 其5 年和10 年生存率分别为83% 和56%。结直肠癌肝转移患者中不进行治疗的平均生存期为4 个月, 行TACE 治疗的1 年生存率77% 中位生存期为12 个月, 好于全身化疗[ 25] 。

5. 结语     1976 至今, 近30 年来, TACE 治疗肝癌应用于临床, 已获得普遍承认与推广, 并得到了进一步的改进和提高, 获得了治疗上的突破性进展, 已成为肝癌综合治疗的重要手段。国内外多数学者将其列为非手术治疗的首选。同时TACE 治疗也在发展中, 如联合应用酒精注射、冷冻及门静脉与肝动脉双向治疗等; 超选至肝段、亚肝段或荷癌动脉行TACE 治疗等; 以及TACE 中应用化疗药物和栓塞剂的进展等。但迄今TACE 治疗并无统一的规范和认识, 存在着不少的问题, 如用药、方法、观察、随访等无统一标准; 缺乏有组织的前瞻性研究; 化疗药的耐药性,肝癌的生物学特性等问题尚未解决; 能行二期切除者不多; 外科与介入放射科室间的协作仍不密切等,均有待进一步组织计划和探讨。

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