乳腺癌内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中是最为成熟和最有成效。近十余年来有四个方面的重大进展:①明白了激素受体与激素依赖性的关系;②应用激素受体检测指导内分泌治疗;③新型内分泌药物的不断开发与应用;④内分泌辅助治疗早期乳腺癌可延长患者生存期。
内分泌治疗无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗,还是复发转移后的解救治疗都占有十分重要的地位,与化疗相比,乳腺癌内分泌治疗有其独特的优点:①只要患者选择得当,疗效不比化疗差;②毒副作用较轻、较少,有利于巩固治疗;③治疗期间患者的生活质量较高。南宁市第一人民医院普外科孙兴
一. 乳腺癌与内分泌激素有什么关系?
乳腺是一个与内分泌激素有密切关联的器官,受多种内分泌激素的作用,如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素、甲状腺素等,以维持乳腺的生长、发育及泌乳功能。激素在乳腺癌的发生过程中有着十分重要的作用。雌激素中的雌酮及雌二醇(E2)对乳腺癌的发病有直接关系,雌三醇与孕酮被认为有保护作用,而催乳素则在乳腺癌发展过程中有促进作用,但各种因素之间的联系尚未完全明了。
研究表明,雌激素与雌激素受体(ER)结合并使之活化,可导致正常乳腺上皮细胞增生,而增生细胞比静止期细胞对致癌物更敏感,提示雌激素是一种肿瘤促进剂,它能剌激乳腺癌细胞在体内生长增殖,因此能降低E2水平或阻断E2对乳腺癌细胞作用的药物,对乳腺癌均有治疗作用。
内分泌治疗的效果主要取决于肿瘤对雌激素的敏感性及治疗后降低雌激素水平的程度。卵巢去势是多年来治疗绝经前乳腺癌的主要手段,对年轻女性能明显降低内源性雌激素,无论治疗复发转移癌,还是在早期乳腺癌的辅助治疗中疗效肯定,对绝经前ER阳性患者,术后卵巢切除可提高长期生存率5%~10%。
二.什么是绝经的标准与卵巢去势的指证?
绝经的标准:美国癌症综合网络(NCCN)指南2007版中明确的定义:①已经进行了双侧卵巢切除;②年龄≥60岁;③年龄<60岁,但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经,同时血清FSH及雌二醇在绝经后水平;④如果应有三苯氧胺或托瑞米芬,年龄<60岁,那么FSH和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。
卵巢去势的指证:
⑴临床观察,当卵巢功能增高时,如妊娠或哺乳期,更可刺激癌灶的生长速度,去势后能减少复发和转移。
⑵年轻未停经的晚期乳腺癌患者,所谓“富”雌激素(Estrogen-Rich)病人,或经手术或放疗后而又有广泛复发转移者。卵巢切除的有效率30%~40%,平均有效率15月。
⑶文献资料分析围绝经期的妇女患乳腺癌危险性最大,因其内分泌环境不稳定。此期的乳腺癌患者复发倾性较大,应行去势。
总之,ER、PR阳性,同时存在播散高风险因素,诸如c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表达阳性,DNA非整倍体以及年轻,发展快、低分化癌(高分级)、淋巴管或血管有癌栓,癌周组织细胞反应不佳等为去势指证。
去势的方法:有手术切除卵巢与放射去势。在西方国家,越来越多的妇女选择用以TAM加LHRH药物去势,以诺雷德(zoladex)为代表的药物性卵巢去势代替手术去势,克服了由于手术的副反应以及对病人的心理影响和放疗的缺点。
手术去势方法简单,作用快,但对较年青的患者因突然去势可能发生绝经症候群及不可逆性。放射去势作用较慢,需要数周雌激素分泌达到最低水平,一般不引起绝经时的并发症,与手术去势的缓解率没有明显差别。组织学证实卵巢在照射1200cGy后表现出硬化性改变与滤泡消失,一般2000cGy/5日将有效地破坏卵巢的功能。
ER阳性绝经前妇女卵巢去势可明显提高无病生存率和总生存率,无论是否有淋巴结转移,临床都可获益。从过去的疗效分析,卵巢切除6个月以上的有效率,绝经前患者为31.4%,绝经后5年内为20.5%,5年后为16%。因此多以绝经前病例作为适应证。
年轻女性卵巢去势后会产生什么影响?对于年轻妇女,卵巢去势导致提前绝经,以及化疗可以使多数病人卵巢功能衰竭,导致年轻女性产生一系列正常情况下50岁左右才会出现的反应,如潮热、失眠和阴道干涩等。她们的性能力、女性特征及生活质量方面会带来一些负面影响。因此,肿瘤科医生与病人应该从风险效益比的角度评价所产生的不良反应。许多年轻女性病人往往更希望将病变根除,并愿意带来一系列的不适。肿瘤科医生在试图邦助患者寻找合适平衡点时,应该根据病人具体情况进行个体化治疗。
三. 乳腺癌内分泌药物治疗
乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、黄体生成素释放激素类似物(LH-RH)、芳香化酶抑制剂及孕激素。一般认为,对于ER或PR阳性的乳腺癌患者,不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移,均应接受辅助内分泌治疗。但对年龄
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