Angelo Iacobellis, Antonio Ippolito, Angelo Andriulli

　　【摘要】

　　肝硬化患者抗病毒治疗的主要目标是获得持续性病毒学应答（sustained viral clearance, SVR），阻止病程的恶化和防治肝移植后的病毒再感染。肝硬化患者对于抗病毒治疗的需求非常大，然而，肝硬化患者中相当大部分的人已经在抗病毒治疗之前就出现了中性粒细胞减少症，干扰素和利巴韦林等抗病毒治疗药物的药物副反应可能在这些患者中变的更加严重。我们对丙型肝炎的抗病毒治疗进行了综述，着重讨论了抗病毒治疗对于肝硬化患者的利与弊。宜昌市中心人民医院肝病科方清

　　在肝硬化或桥接性肝纤维化患者中，最近的抗病毒药物治疗获得了44%~48%的SVR率。在门静脉高压的肝硬化患者，采用低剂量的Peg-IFNa-2b单用或联用利巴韦林抗病毒治疗，患者总体SVR获得率为22%，其中对于丙型肝炎病毒基因1型和病毒基因2、3型的患者的SVR分别为12.5%和66.7%。在失代偿期的肝硬化患者，全剂量的Peg-IFNa-2b联用利巴韦林抗病毒治疗的总体SVR为35%，基因1型和基因4型患者的SVR为16%，基因2型和基因3型患者的SVR为59%。刺激造血的细胞因子药物的使用，可以帮助患者完成治疗疗程并且防止抗病毒治疗相关的严重药物不良反应的发生。丙型肝炎病毒血症被清除给患者带来的主要益处是肝脏代谢功能得到部分性恢复，阻止了肝移植后病毒再感染，和减少了部分患者进行肝移植的必要性。几项抗病毒治疗的临床观察结果提示，抗病毒治疗不适合推荐给肝脏功能储备状态极差（Child-Puge-Turcotte ，CPT积分≥10）的患者使用。

　　尽管抗病毒治疗丙肝病毒感染所致肝硬化患者的SVR率尚比较低，但是对于这些患者治疗成功可能带来的效果却是最大的，这就是有可能挽救生命。

　　介绍

　　活动性慢性丙型肝炎病毒感染疾病发生的包括肝实质细胞在内的慢性坏死性炎症病程的一个组织病理学标志是出现肝脏广泛性的纤维化。肝脏正常组织结构破坏的不断加重和肝脏合成代谢功能的不断衰减是保持一致的，并且造成了肝功能失代偿期的各种晚期临床表现，如顽固性腹水、肝功能衰竭、肝性脑病、黄疸、静脉曲张出血、和原发性肝癌等。肝硬化一旦形成，其病程一般认为是不能逆转的，而且预后很差（5年生存率为50%）[1]。一个有关慢性丙型肝炎感染自然史的数学模型提示到2010年，发生肝硬化的患者数量将增加50%不止。所以，可以预见在未来的30年里，发生肝功能衰竭并发症的患者数量将出现戏剧性的显著增加。

　　 患者病程一旦进展至肝硬化失代偿期，肝脏移植手术将是唯一有效的治疗措施。然而，鉴于肝移植手术所需供肝的数量有限，且相当多的患者存在有心血管、肾脏、肺功能等与老龄化相关的器官功能不全，导致对于大多数的患者而言，肝移植手术并不现实。此外，年龄超过65岁也是一项一般性的肝移植手术排除指征。所以，研发新的治疗性手段来治疗HCV感染终末期病程的患者是非常有必要的，那些没有机会被列入肝移植治疗对象的肝硬化患者就仍然有可能从非外科手术治疗中获益。

　　目前，对于活动性肝硬化患者而言，抗病毒治疗仍然没有被推荐使用 。事实上，在理论上不论慢性丙肝病毒感染者不合并或合并失代偿性肝硬化，接受抗病毒治疗都有可能获得肝脏组织学病变改善、肝硬化程度减轻、和减少致命性并发症的发生。然而，由于大部分的患者已经存在中性粒细胞减少血症和血栓性溶血性贫血症，而且使用干扰素和利巴韦林等抗病毒药物存在加重贫血的倾向，这将导致这些患者暴露于更加严重的药物不良反应。我们对HCV感染造成的肝硬化代偿期患者和失代偿期患者的抗病毒治疗进行了回顾总结，重点是抗病毒治疗对于这些患者可能造成的利与弊。

　　HCV感染的肝硬化肝功能代偿期

　　代偿性肝硬化的定义：没有临床并发症的出现，肝脏合成功能良好且有足够的骨髓造血储备能力。Post-hoc（事后比较分析）分析了纳入有桥接性肝纤维化或代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗试验，包括两项评估Peg-IFN和利巴韦林抗病毒治疗效果的国际性注册临床试验，一项疗程48周的临床试验的方案为Peg-IFNa-2a 180μg/w联用利巴韦林1000-1200mg/d，获得了43%的SVR[3]，另一项试验获得了44%的SVR相似结果，其方案是Peg-IFNa-2b 1.5μg/Kg .w加利巴韦林800mg/d，疗程48周[4]。在上述试验中，肝硬化患者的资料不能通过资料抽提与桥接性肝纤维化患者完全区分出来，所以对于代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗所获得的确切SVR有待进步研究。而且，纳入进这些临床试验的肝硬化患者基本上均属于CPT积分为A级的患者，他们原则上是处于肝功能代偿期，仅存在轻微的肝脏功能参数异常；而且，这些试验也通常没有报告门静脉高压的程度。

　　 Di Marco等首次报道并证实了抗病毒治疗有益于存在门静脉高压征的肝硬化患者，试验中的一个亚组，其纳入肝硬化患者较前述注册的临床试验中肝硬化患者纳入标准相比病情程度更为严重[5]。在试验中，有51名肝硬化患者接受了Peg-IFNa-2b 1μg/Kg .W加利巴韦林800mg/d，疗程52周，通过intention to treat analysis（ 意向性分析）

　　，11名患者（26%）获得了SVR，其中基因1型和基因4型患者治疗效果最差，获得的SVR为13.3%（6/24）；基因2型和基因3型患者的效果较好，获得的SVR为83.3%（5/6）。所有治疗产生应答的患者在治疗开始的头12周内就取得了HCV-RNA转阴的检查结果，没有一个患者的HCV-RNA在该阶段是阳性，而在随后的治疗过程中出现阴转。外周血白细胞计数（WBC）的均值较基线有减少，特别是在治疗的最初2个月里。5例患者由于中性粒细胞计数低于0.75×103/dL而在疗程中停用PEG-IFN，没有一例患者发生感染。治疗不良反应事件的累计发生率在没有发生SVR的患者中明显高于取得了SVR的患者：取得SVR的患者疾病恶化的比例为6%，而在未取得SVR的患者中比例为38%。这项试验中确定了抗病毒治疗对于肝硬化伴严重门静脉高压患者亚组的治疗结果，尽管这里需要强调的是，该试验的纳入标准中已经明确排除了通过临床、生化检查、血液学检查存在失代偿的肝脏疾病患者。

　　对于肝硬化患者而言，抗病毒联合治疗的安全性问题是必须重点考虑的。不论是标准的干扰素治疗或PEG-IFNa治疗所致的骨髓抑制均可导致血液系统所有3系细胞的明显减少，以此同时由于溶血所致贫血也是利巴韦林治疗的常见副作用[6]。在疗程中，典型性的中性粒细胞绝对计数减少和淋巴细胞绝对计数减少一般是较基线下降30%~50%[7]。最近对一个没有将粒细胞减少血症纳入病例排除标准的单中心临床试验结果进行分析，尽管患者粒细胞计数减少到通常需要降低药物剂量或停药的水平，抗病毒治疗疗程仍然被安全完成 [8]。在治疗前存在粒细胞减少症（<1500 cells/ml）的患者没有一例发生感染，在整个疗程中也没有监测到任何1例患者的粒细胞计数低于750 cells/ml。尽管一般不推荐存在粒细胞减少血症的肝硬化患者进行抗病毒治疗，但是到目前为止，也没有任何临床试验证据表明，对肝硬化患者进行干扰素治疗存在与之相关的严重感染甚至死亡的明显高危险性，Di Marco 和Heathcote 的临床试验支持了上述观点，在他们的试验中即便是干扰素治疗诱导的粒细胞血症其粒细胞计数不足750 cells/ml 的肝硬化患者之中，也没有出现一例患者发生严重的感染或败血症[4,5]。

　　 对于抗病毒治疗期间出现的粒细胞减少症，一般发生率为 15%~20%，目前临床处理的指导意见是采用调整药物或撤药。这个推荐意见可能对抗病毒治疗取得的SVR造成一定影响，因为目前的抗病毒药物的治疗效果依赖于药物剂量和疗程[10]。造血性的细胞因子，如粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），每周使用300μg的剂量，可以有助患者逆转粒细胞减少血症，从而保证了患者维持足剂量和全疗程的抗病毒治疗[11,12]。然而，

　　与描述使用促红细胞生长素相比较，描述G-CSF使用的情况相对较少见，可能有以下2个原因：首先，利巴韦林诱导的贫血比干扰素诱导的粒细胞减少更为常见；其次是治疗实施者可能对于贫血的重视程度高于粒细胞减少症，因为贫血相比粒细胞血症的症状更为明显。就慢性丙型肝炎而言，目前还没有推荐使用G-CSF的指南可用，其原因可能是由于目前尚没有获得细胞因子的使用可以在减少感染的同时也能够增加患者抗病毒治疗的SVR的确切证据。

　　丙型肝炎患者的抗病毒治疗可以导致大部分的患者出现血红蛋白降低[13]。这种贫血是一种“混杂”的类型：利巴韦林诱导药物剂量依赖性的溶血性贫血，与此同时IFNa可以抑制红细胞和骨髓红系祖细胞的产生[7]。血红蛋白减少的最大均值出现在疗程开头的12周以内，这是利巴韦林在疗程最开始的12周内，其剂量必须减少到低于首剂剂量80%的原因，这就可能导致早期病毒应答率（early virologic response ,EVR）的降低并且累及整个治疗的成功可能性[15,16]。贫血的推荐处理建议是，对于不存在心脏风险因素的患者，如果血红蛋白<10g/dL,利巴韦林的剂量就必须减少直到最低剂量为600mg/d，如果血红蛋白<8.5g/dL，利巴韦林的治疗必须中断[17]。血红蛋白水平的降低一般伴随有血浆促红细胞生成素水平的提高,促红细胞生成素是一种内源性的激素，它可以作用与骨髓来促进祖红细胞增生[18]，最终可以使血红蛋白水平恢复到正常的范围[19]。在PEG-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗的丙型肝炎感染者中，尽管发现也存在血浆促红细胞生成素水平的提高，但是血红蛋白水平并不能够恢复到正常范围，这种现象提示患者贫血程度严重，生理反应性的促红细胞生成素水平的提高并不足以完全代偿患者的贫血。基因工程重组人源促红细胞生成素，每周使用一次，每次剂量为40-60 U，可以产生明显治疗效果：88%的接受了外源性促红细胞生成素治疗的患者能够维持试验设计的初始利巴韦林剂量完成疗程，相反，对照组中只有66%的患者可以维持试验设计的初始利巴韦林剂量完成疗程[20]。

　　目前有几方面的证据支持肝硬化患者的肝纤维化成分是一个可逆转过程的假说[21-26]。获得SVR是组织学改善的必要条件，在患者随访到3年时，患者的肝纤维化指数积分平均每年下降达到-0.88±0.08 U[22]。肝硬化的组织学缓解被定义为Knodell肝纤维化积分指数从4分下降到1分，通过观察比较109名肝硬化患者治疗前和治疗后的肝组织标本（标本前后时间间隔平均为4.0±2.3年），发现9例患者（8.2%）取得了肝硬化的组织学缓解。更令人振奋的一个结果是，在抗病毒治疗后49%（75/153）的肝硬化患者可以获得不同程度的肝纤维化逆转，这个结果是通过一项post hoc analysis（析因分析）获得的，该分析纳入了4个大型的临床随机对照药物试验，涉及3010名患者和多种抗病毒药物的使用。这些临床试验观察的结果提供了抗病毒治疗获得SRV后的患者，将在疾病病程进展、肝癌的发生和死亡或肝移植等方面的积累性受益的证据。

　　HCV感染的肝硬化肝功能失代偿期

　　对于存在肝硬化失代偿指征的患者，抗病毒治疗一般不被推荐，原因是抗病毒药物的副反应可能更加让人担忧。随着肝脏疾病的病程发展，肝硬化患者的肝脏解毒能力以及杀灭血液中存在的细菌的能力也不断下降，其原因是发生了获得性的免疫缺陷状态[29]。然而，大部分的慢性丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化患者在经历一次失代偿事件的成功治疗后，一般也理应获得稳定的肝功能恢复状态，所以，

　　他们也可能成为抗病毒治疗的合适对象。看起来这些患者可能对于抗病毒治疗的副反应耐受能力极差，由于他们的年龄较大，而年龄的老化对于抗病毒联合治疗能否坚持的负面影响因素[30]。此外，与年龄老化有关的心血管、肺功能的障碍可能减少患者对于利巴韦林诱导的贫血的耐受能力，同时肾脏功能的下降将导致血液中利巴韦林浓度的增加从而使贫血状况更加恶化（利巴韦林主要是通过肾脏代谢清除的）。最后，继发于HCV感染所产生的胰岛素抵抗可能进一步对联合抗病毒治疗的效果起来负面作用[31]。

　　 在现有文献中，有几篇报道涉及了抗病毒治疗在持续存在至少一项或更多项肝脏功能失代偿并发症的HCV感染肝硬化患者中的使用[32-36](表1)：这些观察结果提示这些存在肝脏功能失代偿症状的HCV感染肝硬化患者可能可以承受目前的一些抗病毒药物治疗。然而，在目前的一些报道中，非标准化的药物治疗剂量、多变的、长短不一的疗程可能已经对抗病毒治疗本应取得的病毒学应答反应和治疗效果产生低估和分歧。在总结了目前获得的临床经验基础上，国际肝移植学会专家组2003年发布了肝硬化患者基于干扰素治疗的使用指南，强烈推荐对于CPT小于等于7分的肝硬化患者给予治疗，对于CPT在8分到11分之间的患者可以酌情考虑使用（表2）。对于剂量累积效应低的常规干扰素起始剂量为1.5MU 3次/周，Peg-IFNa-2b的起始剂量为0.5μg/kg 每周1次，Peg-IFNa-2a的起始剂量为90μg /w，干扰素可以单用或联合利巴韦林400mg/Dl[32]。这两类药物的剂量可以每2周调整一次直到获得患者可耐受的最大有效剂量。使用常规干扰素联合利巴韦林治疗方案对102名患者进行治疗的结果显示，39%的患者在治疗疗程中观察到血清HCVRNA的转阴，最终21%的患者获得了SVR，HCV基因1型的患者SVR为11%，HCV基因2、3型的患者SVR为50%。而且，上述取得SVR的患者没有一例发生肝移植后HCV感染复发[37]。长效干扰素Peg-IFN的使用可能带来更好的治疗效果。我们的初步临床试验结果显示，Peg-IFNa-2b（1.0μg/kg）联合标准剂量的利巴韦林治疗失代偿期肝硬化患者的短期疗效（24周，包括所有基因型的患者）如下[33]：在这种非最佳的疗程治疗下，患者总体获得SVR为19.7%（13/66）, HCV基因2、3型的患者的疗效优于HCV基因1型的患者，SVR分别为43.5%和7%（1/4）。除了少数病情非常严重的患者（CPT>10）发生了严重威胁生命的药物副反应而终止治疗外，一般患者都能够耐受治疗。

　　 在前期研究基础上，我们将继续研究对于失代偿期肝硬化患者是否能够安全的接受按照目前所推荐的标准剂量及其标准疗程的Peg-IFN和利巴韦林联合抗病毒治疗。正在我们机构进行的一项临床试验纳入了失代偿期肝硬化患者，纳入条件是患者的CPT≤9,只出现一项失代偿期的并发症且已经保守治疗获得缓解，所有的患者均接受了Peg-IFNa-2b（1.5μg/kg）联合利巴韦林（基因2、3型800~1000mg，基因1、4型1000~1200mg）按照推荐的疗程标准（基因1型48周，非基因1型24周）进行治疗（论文已投稿待发表）。在这个试验中，治疗结束后随访的第24周末，35%的终末期肝硬化患者获得了HCV感染的清除，其中基因2、3型治疗组和基因1、4型治疗组的HCV感染清除率分别为16%和59%。几乎60%的患者完成了满剂量全疗程的治疗；同时也有19.1%（18人）的患者被迫在疗程中终止治疗，其中4名患者发生了严重的感染。

　　所有的前期临床试验报道均提示了肝硬化失代偿期患者进行抗病毒治疗的可行性，只要进一步限制好这些病人的治疗纳入标准（CPT≥10治疗是不安全的），确定好相对安全的近期治疗计划，并具备条件使用细胞因子维持血红蛋白水平（>10g/dL）和中性粒细胞水平（>750/dL）。抗病毒治疗对于患者在“长时期”病程发展、避免肝移植以及生命质量的改善等方面的影响和作用等问题，目前的资料尚不足够来给予回答。这些硬性的临床事件终点指标对于病程晚期的患者特别适用，因为这些患者的肝功能更有可能在随后的几年内发生恶化。获得HCV感染的清除与肝脏功能的改善已经建立了非常清楚的关联，正如治疗结束后观察到的患者CTP和MELD积分均发生显著的降低变化。一项标准化的死亡率分析报道指出相对于未经治疗的肝硬化患者，经过抗病毒治疗并取得SVR的患者的与肝脏相关的死亡率有下降（0.6：CI：0.0-3.1）[26]。病毒感染的清除和肝脏代谢功能的部分恢复的进一步好处是使接受肝移植的患者不再因为病毒感染复发而导致移植肝的功能衰竭[34]，而且最终获得病毒感染清除的部分患者可以获得从被肝移植等待名单上剔除的结果。我们已经报道了Peg-IFNa-2b联合利巴韦林24周治疗丙型肝炎病毒感染失代偿期肝硬化患者的临床试验初期结果，提示最终获得病毒感染清除的患者在临床状况和实验室检查结果方面的明显改善，并且获得了提高总体生存率和无失代偿期临床并发症事件存活率方面的重要进展。在随访期间，获得SVR的患者相对于对照组和未获治疗应答的患者，在发生失代偿期临床并发症事件的总体数量上有明显减少。

　　 结论

　　肝硬化患者抗病毒治疗的主要目标是取得SVR，延缓病程进展和阻止移植肝的再感染。对于慢性丙型肝炎的患者以及病程晚期的代偿性和失代偿性肝硬化患者，抗病毒治疗正在不断发展之中：如果不进行抗病毒治疗，慢性丙型肝炎病毒感染相关性肝硬化患者将拥有减少的生存率，而同时最近已有的临床试验资料表明在抗病毒治疗后获得SVR的患者肝硬化并发症发生率有减少。对于病情程度较轻的肝病患者而言，尤其是HCV基因2、3型感染的患者，标准化的抗病毒治疗方案将会非常有效，超过半数的患者可以通过治疗获得HCVRNA转阴的结果。相反，对于感染HCV基因1型的患者，抗病毒治疗的利弊比例仍然有待明确。刺激造血的细胞因子药物的大量使用，不仅可以使患者能够耐受满剂量全疗程的抗病毒治疗的副反应，也有助于防止与抗病毒治疗有关的感染事件的发生。对于肝脏储备功能极差的患者，抗病毒治疗仍不宜推荐。虽然抗病毒治疗在伴或不伴并发症的肝硬化患者中取得的病毒应答率看起来还不高，但是成功的抗病毒治疗有挽救患者生命的潜能。

　　方清医生网站乙肝病友咨询指南（20120501版）http://www..com/zhuanjiaguandian/Fangqing123_679579684.htm

　　方清医生网站乙肝病友学习指南（20120418版）http://www..com/zhuanjiaguandian/Fangqing123_670936915.htm

　　方清医生健康加油站需要帮助的具体事项http://www..com/zhuanjiaguandian/Fangqing123_682629997.htm