（以下论文发表于中华儿科杂志，2010年12月期）

　　重视小儿心肌病的病因诊断

　　陈树宝  邱文娟  杨世伟上海新华医院儿童内分泌科邱文娟

　　心肌病（Cardiomyopathy）是一组异质性心肌疾病。过去曾定义心肌病为原因不明的心肌疾病。心肌病等同于原发性（primary）或特发性（idiopathic）心肌病。随着对该疾病病因及发病机理了解的增多，心肌病重新定义为心肌结构及功能异常的疾病，而不存在可以引起心肌异常的冠状动脉心脏病、高血压、心脏瓣膜疾病及先天性心脏病。有明确病因的则为特异性（specific）心肌病或继发性心肌病。根据解剖形态及病理生理，心肌病分为肥厚型心肌病（HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)，致心律失常右室心肌病（ARVC）及非分类型心肌病(1)。

　　过去20年分子遗传学的迅速发展，在不同类型心肌病中已发现不少相关的基因突变。有些心肌病已明确病因，原发性心肌病与继发性心肌病的界限也发生改变。近年来已有新的心肌炎分类，强调从遗传及基因突变角度对心肌病分类(2,3)。心肌病的病因诊断受到广泛重视。小儿心肌病与成人心肌病在病因、发病及临床表现等方面不尽相同。国外流行病学研究发现，小儿心肌病的发病率为1.1~1.2/10万，在婴儿中的发生率要高于年长儿童8~12倍，经过检查而能够明确病因的约占30~40%(4,5), 在明确的病因中，单纯家族性心肌病约占26%，神经肌病约占29%，先天性代谢缺陷约占15%，畸形综合征占11.5%, 心肌炎占27%(仅见于扩张型心肌病) (5)。这些病因在肥厚型与扩张型心肌病中不尽相同。目前心肌病患儿获得病因诊断的比例仍然比较低，可能与心肌病的病因众多而又不被普遍熟悉；特殊的诊断检查仅在少数医院可做（如代谢病检查）或尚未转化为临床实用技术（如疾病基因检测）；缺少临床诊断流程及规范等有关。心肌病的病因诊断十分重要，有些心肌病明确病因经过治疗有逆转恢复正常或获得明显改善的希望。国内小儿心肌病的病因诊断尚有很大的差距，需要重视并需积极开展研究及交流。

　　一.   家族性心肌病/基因缺陷

　　家族性心肌病变定义为先证者的三代亲属中有二个或以上的相同临床表型，或与先证者有相同基因同一位点突变而无心脏表现的家庭成员。60%以上成人HCM患者有家族史，多数呈常染色体显性方式遗传。在HCM患者中，至今已发现的致病突变绝大部分集中于11个肌节蛋白基因（按照突变率依次为：MYH7、MYBPC3、TNNT2、TPM1、TNNI3、MYL2、MYL3、ACTC、TTN、MYH6、TCAP）(6-9)，比较基因组学发现上述突变位点序列在多个物种高度保守，提示肌节蛋白基因缺陷是心肌病最重要的分子基础。很多研究发现DCM也有家族发病倾向，占35%。与DCM相关的突变基因有肌节蛋白基因, Z盘蛋白基因, 细胞骨（支）架蛋白等。编码核膜蛋白基因（lamin A/C）突变与合并心脏传导障碍的DCM有关。基因缺陷所致的家族性心肌病多为常染色体显性遗传（85-90%），部分为X染色体连锁遗传（5-10%），如肌营养不良蛋白（dystrophin）及tafazzin蛋白基因缺陷所致的DCM(10)。

　　对任何心肌疾病病例都应详细询问家族史，家族成员中有无相关心肌病患者，或发生心力衰竭、心律失常、猝死等心脏事件者。根据家族史可以确定是否为家族性心肌病，并可了解遗传的方式。询问家族史简便，但不够敏感、可靠。研究发现，通过家族史而发现的家族性DCM仅占5%，通过临床筛查（体格检查、心电图、超声心动图）发现比例可提高至20%。随后对先证者进行心肌病相关基因突变筛查。提取到患者的基因组DNA后，可在实验室内采用常规的PCR扩增目的基因编码序列进行测序筛查，但该法费时费力，目前已开发出商业化的HCM、DCM及其它类型心肌病的基因芯片，进行快速的突变扫描。该类芯片集成了寡核苷酸探针杂交和双脱氧法为基础的DNA测序技术，可对候选基因的编码区和剪切位点进行高通量测序，如哈佛医学院遗传研究中心开发的DCM CardioChipTM TEST、HCM CardioChipTM TEST芯片可分别同时筛查19、11个候选基因。但由于目前芯片价格昂贵，限制了其在临床的推广使用。相关基因突变筛查不仅有助诊断, 还可进行危险分层评估。一般认为特定的基因突变常表现为特定的表型，例如，TNNT2突变引起的家族性HCM，心肌肥厚常轻微，但患者的猝死率却最高。然而，心肌病基因型与表型之间并无可靠的相关性[7,9]。近年已有心肌病遗传咨询、基因筛查、随访监测指南可作参考(11)。随着新的敏感、快捷及廉价的基因突变检测技术研究成功，按照实用的筛查策略进行突变基因筛查，将会进一步提高心肌病早期诊断及临床处理效果。

　　二、先天性代谢缺陷与心肌病

　　先天性代谢缺陷(Inborn Error of metabolism,IEM)的发生率在新生儿中至少为1/2500，种类繁多(12)。部分IEM可主要或合并表现为心肌病变，其中5%IEM合并心肌病(13)。合并心肌病的常见先天代谢缺陷包括糖原代谢异常(如糖原累积病Ⅱ型即pompe病等)、脂肪酸β氧化障碍(如肉碱缺乏症(CTD)、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症、长链羟酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)缺乏症、短链羟酰基辅酶A脱氢酶(SCHAD）缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶(MAD)缺乏症等）、线粒体病(如丙酮酸脱氢酶缺乏症、呼吸链复合物I,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ缺陷、Barth综合症、Kearns-Sayre 综合症、MELAS、MERFF等)、贮积病(如Fabry病、戈谢病、尼曼匹克病、Danon病、神经节苷脂贮积病、粘多糖病等) 以及有机酸代谢异常(如甲基丙二酸血症等)和氨基酸代谢异常(如酪氨酸血症等)。Danon病和PRKAG2心脏综合征(编码AMP激活蛋白激酶的γ-2调节亚单位的基因突变导致)的临床表现与pompe病相似(14,15)。Colan等报道(16)855例小儿HCM,在明确病因的病例中IEM占34%,其中以pompe病最多。Towbin等报道（17）1426例小儿DCM, 在明确病因的病例中IEM占11%, 其中线粒体病常见（46%），其次为Barth综合征和肉碱缺乏症。

　　IEM大多累及多种器官故而临床表现多种多样。IEM发病早，有感染等应激时代谢紊乱加重。IEM合并心肌病在超声心动图检查中呈现心室心肌肥厚伴收缩功能减低或心室扩大。临床表现常有心律失常、肌无力、肝脏肿大、发育落后、脑病等。心电图显示P-R间期缩短、QRS波高尖，预激综合征，不同程度传导阻滞等。血肝酶（ALT、AST）增高、血CK增高等。通常很难依靠临床特点区分，往往需要多种辅助检查逐步分析明确病因（13,18,19）。初始实验室检查应包括：血乳酸、血游离肉碱和酰基肉碱谱（串联质谱技术）、尿有机酸分析（气相质谱技术）、血氨、肝功能、肾功能、血糖、丙酮酸、酮体等测定。低血糖、代谢性酸中毒及高氨血症提示可能存在IEM。低酮性低血糖常提示脂肪酸β氧化障碍，即便在疾病发作间歇期，串联质谱所检测的酰基肉碱谱也常会出现异常，而气相质谱所检测的二羧酸尿则可在急性发作期出现而在间歇期消失，故串联质谱对明确脂肪酸氧化障碍诊断更敏感，进一步确诊需进行皮肤成纤维细胞的脂肪酸β氧化流量分析、酶活性测定和基因突变检测。乳酸/丙酮酸>25提示线粒体氧化磷酸化缺陷,进一步检查包括皮肤或肌肉的线粒体电子传递链极谱法耗氧量测定、呼吸链复合物酶活性测定以及基因突变分析，乳酸/丙酮酸<15需考虑丙酮酸脱氢酶缺乏症。测定外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉的a-1,4葡萄糖苷酶，a-半乳糖苷酶A等对Pompe病、Fabry病的确诊十分重要。若考虑为其他贮积病，需进行尿粘多糖定性和电泳、尿寡糖筛查、骨骼系统Ｘ光片以及相关溶酶体酶活性测定。骨骼肌、肝脏、或心肌活检对明确代谢性心肌病诊断有重要意义。

　　三、神经肌病与心肌病

　　Colan等报道（16）在小儿HCM已明确病因的病例中神经肌病占30%, 其中以Friedreich 运动失调最多见(87.5%)。据报道25-50% Friedreich 运动失调伴HCM。有时心脏病变可发生在神经系统症状出现之前。Towbin等报道（17）在小儿DCM已明确病因的病例中神经肌病占26%，其中Duchenne肌营养不良占80%，Becker肌营养不良占10%，Emery-Dreifuss肌病占2%。Duchenne/Becker肌营养不良（DMD/BMD）是X染色体连锁遗传疾病。心脏表现包括心肌病及心律失常。心肌病的发生率随年龄增长而增加。临床上心肌病明显可能在10～20岁。

　　临床表现有先天性肌张力减低（松软婴儿综合征）、1岁以后出现肌无力、共济失调、肌强直、血CK明显增高等常提示神经肌病。进一步确诊需进行肌电图、肌肉活检及dystrophin基因的缺失、重复及点突变检测。

　　四、畸形综合征与心肌病

　　畸形综合征在小儿心肌病中并不多见。在小儿HCM及DCM已明确病因的病例中畸形综合征分别占36%及3%。合并HCM的畸形综合征以Noonan综合征最多见(77.9%),而合并DCM的畸形综合征以Alstrom综合征及染色体缺陷多见（16,17）。在Noonan综合征患者中检测有PTPN 11基因突变的约占30～60％(20)。

　　畸形综合征多合并面容、身材、体态、生长发育、皮肤毛发等异常，注意这些临床特征有助诊断。

　　五、炎症性心肌病

　　在1995年WHO心肌病分类中，炎症性心肌病定义为心肌炎合并心功能不全，分为特异性、感染性及自身免疫性，并可导致扩张型心肌病。心内膜心肌活检中存在慢性、低度心肌炎症（心肌炎），PCR检查存在或不存在病毒基因组称为炎症性扩张型心肌病。心肌炎演变进展为扩张型心肌病已被动物实验及临床研究证明。心肌炎是小儿扩张型心肌病的重要病因，约占1/6~1/3病例。Towbin等报道(（17）1426例小儿DCM中，心肌炎占16%，在明确病因485例中占46%。Daubeney等报道的DCM的病例中淋巴细胞病毒性心肌炎占68%。遗传影响易感病毒感染或对病毒感染易发生心肌病尚不清楚。

　　心内膜心肌活检（EMB）是炎症性心肌病诊断的金标准，但是诊断敏感性及特异性低。应用PCR技术可以迅速而成功地检测病毒基因组，对诊断有很大帮助。EMB在儿科病例中应用不多。非损伤性诊断方法如检测心肌损伤标志物及抗心脏自身抗体如抗肌球蛋白、抗线粒体、抗b1受体等抗体受到关注（21,22） 。近年来心脏MRI诊断心肌炎研究较前增多（23） 。这些诊断方法的敏感性及特异性还需要进一步研究。

　　小儿心肌病特别是年幼发病的患儿往往病因复杂。心肌病的临床表现不仅限于心血管系统，还可以表现为神经肌病、代谢缺陷及生长发育等方面的症状和体征。早期发现及系统的诊断与治疗必需依靠多学科医师的合作。目前国内开展代谢缺陷和疾病基因检测的医院还不多, 但可以开展地区间合作充分利用现有医疗资源。如果能基于现有的研究结果及临床经验提出心肌病诊断流程方案，将有利于临床诊断及病因的发现。

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