生殖器疱疹

　　1 病原学

　　单纯疱疹病毒 ( HSV)是最早发现的人类疱疹病毒。但直到20世纪初能够从体外分离培养单纯疱疹病毒后，HSV及其引起的疾病才逐渐被认识清楚。HS 是一种双链线性DNA病毒，以环状形式存在，属于人类疱疹病毒α亚科，目前已知的宿主只有人类。其直径约150nm，结构上分为三部分 ，即长约150kb基因组、162个多肽构成的衣壳、及来自宿主细胞膜的含有多种病毒特异糖蛋白的脂质被膜。病毒颗粒中含有1 0 余种包膜蛋白，分别命名为gB～M，它们与病毒的吸附、入侵和刺激机体产生免疫应答有关，其中gG为一种型特异性蛋白，诱导产生的抗体可将HSV区分为HSV-I 和HSV- 2 。HSV-I 合HSV 一2 都可导致生殖器疱疹的发生 ，以HSV一2为主，约9 O ％生殖器疱疹由HSV -2型引起，几乎都是通过性接触而感染，潜伏在骶神经根。中国人民解放军总医院第一附属医院皮肤科李蕾

　　2 流行病学

　　近20年，生殖器疱疹发病率迅速增加，已成为不少国家和地区生殖器溃疡的首要病因。绝大多数的HS2 感染为亚临床感染，表现为临床的潜伏和隐性感染。生殖器疱疹患者为主要的传染源。好发年龄为20～30岁，男性多于女性。以复发型多见，大多数每年复发5次以上，复发症状多较轻、病程较短，一般无全身症状，发病前多数有诱因及前驱症状。近年来HSV-1所致生殖器疱疹有上升趋势。HSV-1 感染的基础上可合并感染HSV-2 ，而HSV-2 感染时很少合并感染HSV-1 。 

　　HSV血清学研究证实，发展中国家HSV 感染率明显高于发达国家。在非洲一些地区，成人女性HSV-2感染率约为30 ％～80％，男性约为10％～50％。亚洲的发展中国家―般人群中HSV一2 感染率为10％～30％，而日本人群感染率低于7 ％。北美以及欧洲每年生殖器疱疹的发病在4 ％～25％之间。 

　　3 发病机制

　　在性交过程中，病毒通过正常皮肤粘膜表面与患者皮快粘膜表面或分泌物的直接接触进 入正常细胞，病毒在细胞内繁殖扩增，此过程即急性感染期，可以没有任何自觉症状。病毒在局部繁殖导致感觉神经末梢感染，随后病毒通过感觉神经逆轴索运行至神经元细胞，进入背根神经节，经短暂复制 ( 2 ～3 天)后进入潜伏感染状态。此时被感染的细胞并不会死亡，病毒基因以抑制状态存在于被感染细胞内，细胞的存活与功能不受影响。可维持数年乃至终生。在合适的条件下，如宿主外伤、月经来潮及免疫抑制等，病毒可以被激活，从背根神经节释放出来，感染并破坏皮肤或粘膜细胞，形成溃疡。由于病毒通过细胞间感染并可潜伏于背根神经节内，所以可以在很大程度 逃避机体的免疫反应，从而使皮损反复发作。 

　　HSV潜伏感染的模式可能是 ：HSV进入神经元后，具重要转录调节作用的α基因表达受到抑制；多种刺激因素可激活潜伏的病毒基因组进入复制周期。除病毒DNA 拷贝数增加外，尚需宿主转录因子的参与才可完全激活病毒基因组，而病毒复制激活后能否导致感染，取决于毒株是否具有复制所必须的全部基因以及这些基因的表达是否充分。在潜伏病毒的激活过程中，DNA的复制是一个决定性的因素。 

　　4 临床表现

　　单纯疱疹病毒可导致多种皮肤粘膜感染，临床表现有原发感染和复发感染，HSV的原发感染往往症状严重。生殖器疱疹可分为八型：原发性生殖器疱疹、初次发作的非原发性HSV一2生殖器疱疹 ( 既往有过HS V一1感染)、初次发作的再活动生殖器疱疹 ( 原已有HSV潜伏感染)、复发性生殖器疱疹、免疫缺陷或免疫抑制者生殖器疱疹、亚临床及无症状生殖器疱疹、孕妇生殖器疱疹、新生儿HS V感染。同时，生殖器疱疹可产生播散性HS V感染、病毒性脑膜炎、脊髓脊神经根病、盆腔炎综合征等一系列并发症 ；孕妇生殖器疱疹还可引起子宫内HSV感染和新生儿HSV感染 ；另外，疱疹与宫颈癌发生关系密切，也可能是人工流产术后不孕症以及男性不孕症的重要致病因素。本文主要介绍原发和复发性生殖器疱疹。 

　　4.1原发性生殖器疱疹

　　初次感染后有1 0 ％-2 0 ％的患者会出现初发感染的表现 ，潜伏期平均为3 ～1 4 天，临床表现局部症状突出。皮疹初为斑疹、丘疹，进而局部簇集的小水疱， 2 ～4 天后破溃形成浅表溃疡，疼痛明显，持续2 ～3 周后局部结痂愈合。常伴疼痛肿大的腹股沟淋巴结，1～2 个月后才消退，触诊表现可移动的触痛结节。血中HS V 一2 的抗体常在原发感染1周后出现，至3 ～4 周达到高峰，早期检测血液中抗体可出现阴性。HSV - 2 感染机体后能否致病取决于HSV的毒力，即HSV在靶细胞内能否增殖及播散的能力。大多数初发感染患者并无原发感染表现直接进入潜伏感染期，在临床上表现为隐性感染。少数患者可出现无菌性脑膜炎症状，表现为发热、颈强直、畏光、头痛等，脑脊液检查可发现细胞和蛋白异常，其中女性多见。

　　4. 2复发性生殖器疱疹

　　复发性生殖器疱疹是生殖器疱疹重要的传染源，患者在有症状和皮损完全愈合之前应避免性交 潜伏感染后4 个月左右复发，皮损往往发生在原发感染的同一部位，在发疹前数小时可有局部的不适感，症状表现轻微。复发皮损的面积较小，新发皮损少，全身症状如发热、疼痛等表现都较轻。皮损科持续一周到10天，自愈后不留瘢痕。男性患者在初发生殖器疱疹后约4个月内，大约5 0 ％的患者会复发而致复发性生殖器疱疹；女性8 个月时，才有50％病例复发。―般男性患者的复发频率比女性快，而女性患者的复发时，疼痛更严重。复发性生殖器疱疹平均一年的复发次数为3-4次，有15％的患者可达8 次以上。 

　　4．3HSV一2和致癌作用

　　HSV一2感染宫颈时，表现为宫颈红肿、溃疡和阴道分泌物多。在原发性生殖器感染中，有59 ％的患者在宫颈部位可分离出HSV病毒，而复发性殖器疱疹在宫颈的检出率只有8％。急性单纯疱疹性宫颈炎也可能是原发性生殖器疱疹感染的唯一临床表现。宫颈癌患者中，HSV一2的抗体阳性率明显高于正常对照人群，HSV一2与宫颈癌的发生可能有关，但目前尚无足够证据证实二者必然联系。 

　　4.4   HSV- 2和HIV的关系

　　由于HSV 感染导致生殖器部位皮肤粘膜破损，同时在溃疡部位有炎性T细胞的聚集，这些都为HⅣ的传播创造了有利的条件。HSV感染容易复发，也使得患者被HⅣ感染的机率增大。HⅣ阳性患者的血清HSV一2抗体远比HIV阴性患者发生率高，而男性同性恋群体HSV一2的血清抗体也与HⅣ抗体呈正相关，生殖器部位HSV感染伴发HⅣ感染的阳性率则比其他性传播疾病伴发HⅣ感染的阳性率高。相反，由于HⅣ的感染，机体的免疫力被抑制，也会促进HSV的感染进程。临床上表现生殖器疱疹复发频繁，病程延长，症状加重。可在生殖器和口腔粘膜出现进行性加重的深在渍疡，继发细菌和真菌的感染。 

　　4 .5新生儿的HSV一2感染

　　孕妇发生生殖器疱疹感染不多见，但孕妇感染后易发生严重病变，如坏死性肝炎，血小板、白细胞减少症；病毒可通过宫颈上行或胎盘传播，使胎儿受累，妊娠20周内感染可引起自发性流产，20周后感染可引起胎儿发育迟缓；分娩时HS可通过产道传染给新生儿。若孕妇感染原发性生殖器疱疹，在分娩时母亲阴道分泌物会使大约5 O ％的新生儿发生原发感染。首先表现为出生后4～7天患儿出现特征性疱疹性皮损。感染常发生在身体受创伤的位置，如在分娩后为监测胎儿所用的头皮电极置放的位置；新生儿的HSV感染可无皮肤损害而直接累及中枢神经系统和内脏器官如肝脏。如果没有皮肤感染表现 ，原发新生儿的HSV感染常常难以诊断。当孕妇在分娩时发生复发性生殖器疱疹时，胎儿因为可能已经接受了母体的抗体，受感染的危险性则相对要小一些。 

　　5 实验室检查

　　5.1病毒的分离和鉴定：分离到HS V是确诊的可靠方法，可接种于细胞、鸡胚绒毛尿囊膜。培养2 4 ～48小时后细胞可肿大、变圆，有巨细胞或融合细胞出现，鸡胚绒毛尿囊膜上可见隆起的小白斑；也可接种于乳鼠或小白鼠脑内进行分离，如为阳性，动物―般于4 ～6 天后因脑炎而死亡。病毒培养的阳性率为8 5 ％ ～9 5 ％，高于其他的特异诊断HS V感染的方法。 

　　5.2 血清学诊断：常用的血清学诊断方法有补体结合试验、间接血凝和血凝抑制试验、中和试验及酶联免疫吸附试验等。血清学结果对临床诊断意义不大。 

　　5.3 直接免疫荧光：病变部位粘膜、皮肤细胞涂片，固定后用特异性抗体，做直接免疫荧光检测。发现细胞内有亮绿色荧光即可诊断，但阳性率不高。 

　　5.4病变部位粘膜、皮肤细胞涂片Wright -Giemsa 染色，发现核内包涵体及多核 巨细胞应考虑HSV一2的感染。 

　　5 .5分子生物学方法：分子杂交及聚合酶链反应可直接检测病变组织中HSVDNA，是快速、敏感、特异地诊断HSV感染的方法之一。 

　　6 组织病理

　　组织病理表现为细胞内、细胞间水肿 ，表皮内水疱形成，可有气球变性。可见多核巨细胞及核内嗜酸性包涵体 。

　　7 诊断与鉴别诊断

　　根据患者的不洁性接触史或其他密切接触史、典型症状和体征，可以明确诊断。必要时分离培养病毒、细胞涂片染色或检测病毒血清等。临床上需与硬下疳和软下疳相鉴别。梅毒硬下疳多为单个质硬的溃疡，无症状，可出现质硬肿大的腹股沟淋巴结，梅毒血清反应阳性；软下疳为质软的溃疡，局部淋巴结肿大质软，细菌培养杜克雷链杆菌生长。

　　8治疗与预防

　　目前没有根治生殖器疱疹的方法，治疗的目的是缩短病程和抑制HSV再次复活的频率。无环鸟苷( AC V)为鸟嘌呤的衍生物，通过作用于HS V的复制环节而特异性抑制病毒的复制，是临床治疗生殖器疱疹的首选用药，可使局部排毒时间缩短，病灶愈合加快。积极足量用药可缩短生殖器疱疹的病程，减少HSV的复发感染。出现前驱症状时或发病后2天内使用疗效好，可采用口服或静脉给药，后―途径给药在原发感染病人中更为有效。泛昔洛韦、伐昔洛韦为AC V的类似物，细胞内半衰期长，给药间隔可延长。此类药物细胞毒性较低，一般无明显不良反应 ；静脉用药时，AC可在肾实质内结晶而引起肾功能暂时性不全，应注意缓慢静滴，补液量要充足。 

　　8.1无环鸟苷类药物

　　8.1.1初发患者： ( 1 )阿昔洛韦400mg ，每日3 次或200 mg，每日5 次，共7 ～1 0天 。 ( 2 )泛昔洛韦250mg，每 日2 次，共7 ～1 O 天。   ( 3 )伐昔洛韦110mg，每日2次，共7 ～1 O 天。许多初发生殖器疱疹患者起病初期临床表现轻微，但是很快症状加重或症状持续的时间延长。因此大部分初发生殖器疱疹患者应该接受抗病毒治疗，如果治疗1 0 天后仍未完全愈合，应该延长治疗时间。 

　　8.1.2复发患者： ( 1 )阿昔洛韦400mg，每 日3次或 200mg ，每日5次或800mg ／d ，共5天。 ( 2 )泛昔洛韦125 mg ，每日2次，共5 天。( 3 )伐昔洛韦500 mg，每 日2 次，共3 ～5 天或110mg，每 日1 次，共5 天。 

　　8 .1.3对于每年发作次数多于6 次的复发患者：患者感到压力非常大、出现焦虑和消沉时，采用抑制疗法，服药时间约6 -12 个月。( 1 )阿昔洛韦400mg，每日2次。(2 )泛昔洛韦250mg ，每日2 次。 ( 3 )伐昔洛韦500mg ，每日1次。( 4 )伐昔洛韦1g ，每 日1次 (每年发作多于1 0 次)。 

　　8 .1.4新生儿HS V感染的治疗：孕妇分娩时患有原发性生殖器庖疹，婴儿出生后48小时内培养出HSV、脑脊液检查异常时，静脉给予AC V ( 30mg/kg/d )，同时结合阿糖腺苷(300 mg/Kg/d)，连续治疗1 0 ～1 4 天。如果复发性生殖器疱疹感染，新生儿应每周培养HS V，连续检查4 ～6 周 。为预防新生儿的HSV感染，新生儿出生后应立即注射丙种球蛋白，阿糖腺苷眼药水滴眼，以预防新生儿的疱疹性角膜炎。

　　8.1.5合并免疫抑制的HS V感染的治疗 ：HⅣ感染或其他免疫抑制患者，HS V 感染的临床表现更为严重，对于严重或致命的H SV感染，静脉 滴无环鸟苷250～5 0 0mg／次，3次／天，连续2周以上。 

　　8 .2免疫冶疗：干扰素、G M―C S F 有助于增强患者的免疫功能，缓解临床症状。 

　　8.3 非甾体类消炎药：消炎痛可抑制前列腺素的合成，加强NK细胞的杀伤能力，可减少生殖器疱疹的复发，用于复发性生殖器疱疹的治疗。可配合ACV应用，25mg，每天3次口服。 

　　8.4 局部治疗：患者应穿宽松衣物，保持患处清洁、干燥以防止继发感染。尽量避免接触皮损，接触后要尽快洗手。皮损处可外涂阿昔洛韦霜、酞丁胺霜、咪喹莫特等，每天4 ～6 次，连用7 天。 

　　8.5预 防

　　8.5.1 使用安全套可很大程度上降低女性的发病率，但对男性作用不大。 

　　8.5.2 HSV疫苗的预防和治疗作用：预防病毒感染的理想方法是接种疫苗。动物模型中获得了HS V疫苗可预防病毒感染的证据；能否有预防生殖器复发效尚不清楚。HSV 疫苗也从最初的灭活病毒疫苗研究进入到基因工程疫苗时代，研究较多的有活载体疫苗、减毒活疫

　　苗、亚单位疫苗、DNA疫苗等。