晚期头颈部鳞癌放疗或放化疗联合西妥昔单抗方案的新探索

　　浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科  王连聪

　　西妥昔单抗的出现为头颈部肿瘤的靶向治疗开辟了新的天地，自Bonner研究和EXTREME研究显示西妥昔单抗在联合放疗及化疗为局部晚期和复发/转移头颈部鳞癌（SCCHN）患者带来显著获益以来，多项探索放疗、化疗、靶向治疗多学科联合治疗方案的研究结果公布，呈现了研究者在晚期SCCHN的多学科联合治疗方面的新探索，相信西妥昔单抗靶向治疗在SCCHN的治疗方面还有更广阔的空间，能为患者带来更多的获益。浙江大学医学院附属第二医院放疗科王连聪

　　     一、局部晚期头颈部鳞癌 放疗联合西妥昔单抗方案在亚洲人群的验证

　　西妥昔单抗是表皮生长因子受体抑制剂，在SCCHN患者的治疗中显示出非常好的疗效，Bonner研究证实放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期SCCHN具有比单纯放疗更好的疗效，为局部晚期SCCHN的治疗提供了新的标准方案。一项日本的Ⅱ期临床研究对日本人群中西妥昔单抗联合同步加速放疗治疗局部晚期SCCHN的疗效进行了验证，研究共入组2009年3月~2010年1月间口咽、下咽或喉部Ⅲ/Ⅳ期EGFR阳性SCCHN患者22例，计划疗程7周，西妥昔单抗初始400 mg/m2（第1周），2~7周250 mg/m2；放疗从第2周开始，总剂量72.0 Gy。主要终点为治疗完成情况。 结果显示，所有的患者均完成了治疗，治疗完成率100%。总缓解率为81.8%，最常见的3/4级不良时间为黏膜炎，皮炎、感染、放射性皮肤损伤和胃炎。100%的完成率和81.8%的缓解率与Bonner研究的结果一致。这一研究结果提示，西妥昔单抗联合放疗对于日本人群耐受性好，是一种可行的有效治疗方案。

　　二、局部晚期头颈部鳞癌在放化疗联合西妥昔单抗的效果

　　      Bonner和EXTREME研究显示，无论放疗还是化疗联合西妥昔单抗，均可增强其治疗效果。此前已有研究对放疗联合顺铂和西妥昔单抗治疗的方案进行探索并显示较好的疗效，但仍需要进一步的评估。库恩特（Kuhnt）等进行了一项开放标签、多中心、前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床试验，探索加速超分割放疗（HART）+西妥昔单抗基础上联合顺铂这一治疗方案的可行性、疗效和安全性。研究入组的为Ⅲ/Ⅳ期无法切除的SCCHN患者，在Ⅰ期试验阶段进行了剂量递增试验以确定顺铂的最大耐受剂量（MTD），评价限制剂量的毒性反应（DLT），探索研究方案的耐受性和安全性。在15例可评价患者中，能够耐受计划的顺铂最大剂量40 mg/m2，未达到MTD和DLT，中性粒细胞减少和黏膜炎是主要的毒性作用，需额外的支持治疗。放疗区域未观察到毒性作用增加。因此在Ⅱ期临床试验时，顺铂采用40 mg/m2的剂量，继续探索研究方案的可行性、安全性和疗效。研究入组2007年2月~2010年11月间74例Ⅲ/Ⅳ期、M0的SCCHN患者，可评价人群68例。HART总剂量70.6 Gy；西妥昔单抗初始剂量400 mg/m2，后续250 mg/（m2・w）；顺铂40 mg/m2，d1、8、15、22、29、36。在所有患者中，分别有96%、74%、82%完成了90%剂量的HART、西妥昔单抗和4个循环的顺铂治疗。完全缓解（CR）率达到34%（23/68），16例（24%）在原发肿瘤位点获CR但颈部仍有残留病变的患者在放疗后6~8周进行了选择性淋巴结切除。43%（29/68）的患者获部分缓解（PR），总缓解率为77%。3例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），3例死亡，9例失访。 最常见的3/4级毒性反应为黏膜炎（59%）和吞咽困难（52%），放射区域内、外的皮肤反应发生率分别为15%和16%。与今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的RTOG 0522研究结果相比，3/4级黏膜炎有所增加，但放射区域内的皮肤反应减少。作者认为，HART联合西妥昔单抗+顺铂治疗SCCHN是疗效很好的治疗方案，应进行Ⅲ期临床研究进一步探索新的同步放化疗联合免疫治疗。

　　另一项无法手术的局部SCCHN患者研究，采用多西他赛+顺铂+5-FU（TPF方案）诱导化疗后续同步放疗联合西妥昔单抗+顺铂治疗。研究入组2008年3月~2009年11月间30例患者，18例口咽、6例下咽、5例口腔、1例喉部。所有患者均为TNM分期Ⅳ期。5例患者TPF诱导化疗不到3个周期，3例由于疾病进展，1例由于4级腹泻，1例由于发热性中性粒细胞减少。25例患者完成了4个周期的TPF诱导化疗。所有患者均完成了70 Gy剂量的放疗，在放疗过程中，16%的患者仅联合顺铂治疗，72%接受了6个周期以上的西妥昔单抗治疗，52%患者完成了6个周期以上顺铂的治疗。 诱导化疗后，30%患者获CR。放疗联合西妥昔单抗+顺铂治疗14~16周时，52%患者获CR。2例患者接受了挽救性颈部手术。中位随访24个月时，局部控制率，无病生存率和总生存率分别为51%、42%和52%。发生≥2级皮肤反应的患者，在局部控制率（80%对33%，P=0.01）、无病生存率（58%对33%，P=0.09）和总生存率（74%对40%，P=0.18）方面高于发生2级以下皮肤反应的患者。 研究者认为，从该研究入组患者基线情况较差，目前获得的治疗结果应该说是不错的，发生≥2级皮疹的患者有更好的预后。

　　三、局部晚期头颈部鳞癌西妥昔单抗在诱导治疗及后续同步放化疗的应用

　　台湾肿瘤协作组头颈部肿瘤研究组报告一项采用西妥昔单抗、紫杉醇和顺铂联合新辅助治疗后续西妥昔单抗为基础的同步生物治疗+放疗（BRT）方案治疗高危局部晚期头颈部肿瘤的Ⅱ期临床研究，研究纳入2009年10月~2010年11月间初治的经组织学确认的口腔和口咽部鳞癌患者47例，93.6%为N2b、N2c或N3病变，平均年龄50.4岁，PS评分0和1的分别占31.9%和68.1%。57.4%患者的病变原发于口腔，42.6%患者病变原发于口咽。 结果显示，在ITT人群中，3例患者获CR，30例获PR，12例患者SD，总缓解率为70.2%。在新辅助治疗后最佳缓解率为48.9%，包括22例PR和1例CR。在继续接受BRT的41例患者中，又有10例获得PR和2例获得CR。 因此，以西妥昔单抗为基础的序贯治疗在高危局部晚期SCCHN患者中显示出很好的疗效，绝大多数患者能够耐受。但在BRT期间给予患者足够的支持治疗是必要的。

　　另一项Ⅱ期临床研究观察了在标准TPF诱导化疗基础上，放疗联合西妥昔单抗治疗局部晚期可切除SCCHN的疗效和安全性，其目的在于选择可以器官保留的患者。研究共纳入50例局部晚期SCCHN患者（10例口腔、19例口咽部、15例下咽部、6例喉部），诱导治疗后33例（66%）获得PR，14例（28%）疾病稳定，1例（2%）疾病进展。在肿瘤原发部位获得缓解的病例中，1例位于口腔，16例为口咽部、11例为下咽部、5例为喉部。获得缓解的33例患者中，27例进行了放疗联合西妥昔单抗治疗，21例（77.8%）获得CR，5例（18.5%）获得PR，1例（3.7%）疾病进展。因此，在除口腔以外的其他部位肿瘤中，均对诱导化疗有较高的缓解率。绝大多数诱导化疗后缓解的患者给予放疗后获得CR。

　　在上述两项研究中，诱导治疗期间最常见的3/4期不良事件均为中性粒细胞减少，而后续放疗联合西妥昔单抗治疗期间最常见的为黏膜炎和皮肤反应。

　　四、复发/转移头颈部鳞癌治疗新方案探索

　　西妥昔单抗联合铂类和5-FU已经成为复发/转移SCCHN一线治疗的标准方案。研究显示，西妥昔单抗单药治疗可能为铂类耐药的转移患者带来临床获益。一项回顾性研究评价了法国单中心西妥昔单抗单药或联合多西他赛二线或三线治疗SCCHN的疾病控制率和无进展生存期（PFS）。 研究共入组26例患者，81%男性，中位年龄55岁，18.5%为转移患者。原发位点方面，口腔、口咽、下咽的比例分别为48%、26%和19%，7%位于其他位点。70%的患者接受了西妥昔单抗的二线治疗，30%接受了三线治疗。所有患者中44%给予西妥昔单抗500 mg/m2，每2周；41%采用西妥昔单抗每周疗法；15%采用西妥昔单抗每周疗法联合多西他赛（35 mg/m2，d1、8、15，每28天）。 所有患者中，PR率为15%，SD为30%，PD为55%，中位PFS为9周，接受西妥昔单抗每周或每2周治疗患者的中位PFS分别为12周和8周，接受西妥昔单抗联合多西他赛治疗患者的中位PFS为6周。 复发/转移SCCHN患者预后较差，以往对铂类耐药发生疾病进展的患者中位生存期在100天左右，韦尔蒙肯（Vermorken）等的研究显示西妥昔单抗单药治疗这类患者中位至疾病进展时间为70天，PR率和SD率分别为13%和33%。这一单中心回顾性研究证实，西妥昔单抗单药二线或三线治疗复发/转移SCCHN患者可带来45%的疾病控制率，与Vermorken等的研究一致，但中位PFS仍然短于3个月。

　　由上述研究显示自Bonner研究和EXTREME研究为SCCHN的治疗带来新选择以来，西妥昔单抗靶向治疗已经广泛应用于晚期SCCHN的治疗，全面推动了SCCHN的多学科综合治疗模式发展。在局部SCCHN治疗方面，西妥昔单抗联合诱导化疗、同步放化疗等传统方案已经得到广泛开展。在复发/转移SCCHN治疗方面，在化疗联合西妥昔单抗已经成为一线标准治疗方案前提下，西妥昔单抗单药或联合化疗药物在二、三线治疗方面的探索也取得了不错的结果。