大环内酯类药物治疗慢性鼻及鼻窦炎的新认识

　　2 0 0 7 年《欧洲慢性鼻窦炎鼻息肉诊疗指南》（E P O S - 2 0 0 7 ）推荐低剂量、长期使用大环内酯类药物作为慢性鼻及鼻窦炎（c h r o n i c   r h i n o s i n u s i t i s ，C R S ）的治疗方案受到广泛的关注。越来越多的证据显示大环内酯类药物不仅通过抑菌发挥作用，还可通过下调前炎性反应来发挥多种免疫调节作用，这与经典的免疫抑制作用不同。本文旨在让临床医师和研究者对大环内酯类药物治疗C R S 的历史、免疫调节作用和面临问题有一个基本了解，并对如何拟定治疗方案提出一些建议。贵州省人民医院耳鼻喉科彭易坤

　　1  大环内酯类药物分类及研究历史“大环内酯类”是一组含有巨内酰胺环的不同复合物的总称。大环内酯类抗生素通常含有12、14、15、16、17元巨内酰胺环，其中最常见的是1 4 、1 5 、1 6 元环，

　　代表性的有红霉素、罗红霉素和克拉霉素（1 4 元环）、阿奇霉素（1 5 元环）、交沙霉素、麦迪霉素和螺旋霉素（16元环）。

　　1 9 4 0 年人们从菲律宾的土样中分离出红霉素A ――大环内酯类抗生素的原型。1 9 5 2 年作为β - 内酰胺类抗生素的一种替代选择，它首次进入市场治疗革兰氏阳性球菌感染。至2 0 世纪9 0 年代，具有强抗菌活性、良好的药代动力学特性、半衰期延长、服用量减少和副作用小等特点的第二代大环内酯类抗生素相继问世，克服了红

　　霉素对酸不稳定性的缺点，如罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和阿奇霉素等。通过与敏感菌的5 0 S 核糖体亚基可逆性结合，抑制R N A 依赖性蛋白合成，达到抑制细菌生长的作用。它可获得较高的细胞内浓度，不仅抑制革兰氏阳性球菌，还可抑制细胞内其他致病原如衣原体和支原体，治疗呼吸道感染已几十年。

　　2 0 世纪6 0 年代人们发现1 4 元环大环内酯类抗生素――醋竹桃霉素是一种有效的“节制激素（s t e r o i d - s p a r i n g ）”制剂，可用来治疗严重哮喘。后来研究发现1 4 元环和1 5 元环的大环内酯类均具有类激素样抗炎活性的免疫调节作用。1 9 8 4 年工藤翔二教授报道红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（d i ff u s e   p a n b r o n c h i o l i t i s ，D P B ）效果显著，患者生存率从2 0 % 提高到9 0 % 以

　　上。1 9 9 0 年洲崎教授报道该类药物对D P B合并的鼻窦炎有效。至此大环内酯类抗生素治疗C R S 的应用引起重视。长期、低剂量的红霉素治疗方案目前主要在日本应用，第一篇英文报道发表于1991年。

　　2     欧洲慢性鼻窦炎鼻息肉诊疗指南（EPOS-2007）

　　很多临床研究显示长期、低剂量大环内酯类药物可有效治疗手术或糖皮质激素治疗效果不佳的C R S ，症状改善率为6 0 % ～8 0 % 。C R S 不伴有鼻息肉：证据级别为I b 级和推荐级别为A 级；而C R S 伴有鼻息肉目前无证据支持，但为专家所推荐（D级），尤其是近期复发的患者。

　　与下气道研究相比，大环内酯类药物治疗C R S 的临床研究多为规模较小和开放性的（III级），尚缺乏严密的双盲、前瞻性研究证据。目前最高质量的证据（I b级）是Wa l l w o r k 的一项前瞻性随机对照研究,该研究报道6 4 例不伴鼻息肉的C R S患者，给予罗红霉素1 5 0   m g / 日，连续应用3 个月，对照组给予安慰剂。观察指标包

　　括S N O T- 2 0 、高峰鼻吸入量（p e a k   n a s a l  i n s p i r a t o r y   f l o w ）、糖精清除时间、嗅觉功能、鼻内镜评分、鼻腔灌洗液I L - 8 、岩藻糖（f u c o s e ）和巨球α 2 蛋白水平。结果显示治疗组S N O T- 2 0 评分、鼻内镜评分、糖精清除时间和灌洗液I L - 8 水平显著改善；观察指标的改善与正常或降低的I g E 水平有关，I g E 增高的患者对治疗反应差。安慰剂组患者无明显改善。研究结果证实了以往的开放性研究结果，但仍需进一步对照试验研究。总之，目前两篇证据等级较高的研究主要集中于罗红霉素和红霉素，而克拉霉素研究都是规模较小和开放性的，阿奇霉素目前主要应用在下呼吸道，这两方面的研究有待进一步深入。然而不是所有研究都应用了低剂量大环内酯类药物，因此不能完全排除抗菌效应，一项哮喘研究显示细胞内存在致病原的患者疗效最显著。

　　3  大环内酯类药物对CRS的治疗效果

　　3 . 1     使鼻息肉缩小。鼻腔局部应用类固醇激素作为鼻息肉的首选治疗方法仍不能被摒弃。然而如果鼻息肉伴有慢性感染的征象，则大环内酯类药物可作为辅助用药或可选择治疗方法。Ya m a d a 等用克拉霉素（4 0 0   m g / 天，至少3 周）治疗C R S 伴有鼻息肉患者2 0 例。鼻息肉缩小患者的I L - 8水平下降了5 倍，而该患者治疗前的I L - 8 水平要显著高于那些鼻息肉无变化的患者。另一项非对照研究报道4 0 例患者口服罗红霉素1 5 0   m g 或罗红霉素联合抗组胺药（氮卓斯汀）至少8 周，结果显示约5 0 % 患者出现息肉越小越容易缩小，治疗效果与组织嗜酸性粒细胞的数量之间无相关性.

　　3 . 2     术前和术后均可应用。9 0 例C R S 患者随机分为药物治疗组（红霉素3 个月）和手术组，均接受局部类固醇和鼻腔灌洗治疗1

　　年。结果显示两组病情均有改善，两组间疗效无显著性差异。因此C R S 患者应先接受足够量的药物治疗，如效果不佳再采取手术治疗。不足的是该研究缺乏安慰剂对照组或局部治疗对照组。鼻内镜术后迁延不愈的C R S 并不少见。M o r i y a m a 等研究了5 7 例术后1 年仍有症状的患者，给予红霉素治疗，首剂量6 0 0   m g / 天，每2 个月减少2 0 0   m g ，9 2 例患者作为对照。结果显示治疗组改善率为8 8 % ，对照组为6 9 % 。另一项非对照研究显示1 7 例术后效果很差的患者，1 2 例患者接受红霉素2 5 0   m g （每日2 次），治疗3 个月后，头痛、鼻塞、后鼻滴漏等症状显著改善，纤毛清除率提高。治疗1 2 个月后，疗效进一步提高。目前证据表明大环内

　　酯类药物术前和术后应用均有效，因此E P O S 2 0 0 7 建议应在术前给予大环内酯类药物治疗。

　　3 . 3     骨的吸收（r e s o r p t i o n ）和重建（r e m o l d e l i n g ）。红霉素可以通过减少细胞因子产生来抑制炎性破骨细胞生成，还可部分通过下调N F - κ B 信号通路的活性抑制破骨细胞的分化，因此可能用来治疗和预防慢性鼻窦炎的骨质吸收和增生。

　　3 . 4     其他。体外研究表明大环内酯类药物可抑制I L - 6 和I L - 8 基因的表达，进而抑制一些引起炎性细胞聚集的细胞间黏附分子的

　　表达。然而仍需确认这些作用机制是否具有临床意义。另外，长时程应用大环内酯类药物可以降低未被清除的慢性细菌集落对组织的致病力和损伤力。

　　4                        大环内酯类药物的免疫调节效应作用机制

　　体外实验表明这种调节作用至少部分由E R K 1 / 2 的交替活化和抑制来介导，进而通过双相信号转导启动和抑制转录因子N F - κ B 的活化，最后抑制前炎性细胞因子如I L - 8 的产生，导致中性粒细胞性炎症反应减弱。此外，大环内酯类抗生素还能抑制细菌的毒力和生物膜的形成。体内实验发现该类药物可使鼻腔灌洗液中的前炎性细胞因子和鼻分泌物减少，临床效果体现在面部疼痛和头痛减轻，后鼻滴漏减少，鼻窦炎急性发作减少，生活质量提高。长期低剂量大环内酯类药物对免疫系统和炎症有多种效应，包括：①抑制前炎性细胞因子的生成和释放；②抑制i N O S 介导的N O 的生成；③减少黏液的合成和分泌；④促进炎性细胞的凋亡；⑤减少核转录因子的生成；⑥抑制氯化物和水经气道黏膜分泌；⑦破坏细菌生物膜的形成。

　　5  治疗方案推荐

　　5 . 1     如何选择患者。

　　下气道研究显示大环内酯类药物对泛细支气管炎和囊性纤维化的患者疗效显著，而对哮喘和慢性阻塞性

　　肺部疾病患者的疗效不确切。这可能与不同部位气道的炎症不同有关，患者所呈现的炎症表型是很重要的。因此，适当选择患者可以获得更好的疗效。Wa l l w o r k 研究显示血清I g E 水平较高或鼻涂片中有较多嗜酸性粒细胞的患者，治疗反应较差；鼻腔灌洗液I L - 8 水平较高的患者对治疗的反应较好，上述适应证已得到S u z u k i 研究组的支持。I c h i m u r a 研究表明大环内酯类药物对纤毛运动困难的患者无明显疗效。持续性脓性分泌物而鼻咽细菌培养阴性、无变态反应和局部类固醇疗效差的患者通常对大环内酯类药物的治疗反应较好。

　　5 . 2     治疗前应做的检查。

　　变应原检查试验；如果病史较长，应鉴定I g G 亚型排除常见的免疫缺陷病；鼻拭子培养排除大环内酯类抗生素不敏感的致病原；血细胞计数、肝功能检查（尽管对肝脏副作用很小并可逆）；治疗3 个月后重新验血和鼻拭子检测；如果大剂量治疗超过几年则可能有耳毒性，应定期检查听力图。

　　5 . 3     临床应用的方法。

　　具有1 4 元环结构的红霉素、罗红霉素和克拉霉素在治疗C R S的开放性研究中均显示疗效，其中红霉素和罗红霉素在C R S 的随机对照研究中也得到证实，而地红霉素等未见报道。低剂量是指治疗呼吸道感染所用药物剂量的一半。一些学者认为治疗初始可应用标准剂量持续几周时间，以快速缓解症状，但可

　　能增加药物的副反应。目前每种药物的最佳剂量和治疗持续时间还不清楚，有待进一步深入研究。另外临床应用时需要考虑大环内酯类抗生素与双香豆素、抗癫痫药、特非那丁、氨甲喋呤和抗抑郁药等的相互作用。红霉素是应用最古老，价格最便宜的药物。国外学者采用红霉素治疗鼻内镜术后迁延不愈的CRS取得良好疗效，用法为首剂量

　　600 mg/天，每2个月减少200 mg。另一学者应用红霉素（2 5 0   m g ，每日2 次），可以改善鼻窦炎症状，提高黏膜纤毛清除率。红霉素有胃肠道副反应较重、抗菌谱窄、酸稳定性差和交叉耐药等缺点，容易与其他药物发生相互作用。罗红霉素和克拉霉素是第二代大环

　　内酯类抗生素，具有良好的药代动力学特性、半衰期延长、服用量减少和副作用小等特点。其中罗红霉素的临床研究最多，证据级别也最高。Wa l l w o r k 的前瞻性随机对照研究采用口服罗红霉素1 5 0   m g / 日，连续应用3 个月的方法，而该项研究的开拓者S u z u k i 和I c h i m u r a 等采用口服罗红霉素1 5 0  mg/日，至少连续8 周。近几年克拉霉素的临床研究方兴未艾，但多为开放性且规模较小。N i s h i 等和H a s h i b a 等均采用口服克拉霉素每日4 0 0   m g ，治疗8 ～1 2 周。1 5 元环的阿奇霉素同样具有抗炎的免疫调节作用，在下气道研究中疗效已得到证实，但对C R S 的治疗研究还未见报道。

　　5 . 4     治疗持续多长时间。

　　目前没有确切方案。大多数治疗策略为用药3 ～6 个月后停药，观察病情变化。部分患者停止治疗后，症状改善仍可持续较长时间，而部分患者病情可在停药1 个月后复发，但尚未得到复发率的数据。如果病情复发可重新开始治疗；如患者的首次治疗反应较好，复发后重新治疗同样有效。Wa l l w o r k 研究显示，与治疗3 个月相比部分患者在治疗1 2 个月时疗效得到进一步改善。另一个治疗策略是针对难治性患者在易感染期（冬季）给予治疗，而在夏季停止治疗。健康的宣传教育工作非常重要，应让

　　患者了解该类药物起效较慢，约5 0 % 患者在治疗4 ～6 周后显效，也可能需要更长时间甚至1 0 周才见到疗效。评价药物疗效的恰当时间应在治疗1 2 周左右。医师应在治疗6 周时门诊或电话随访患者以了解药物的副作用和病情改善情况。

　　6  重视药物不良反应监测   临床用药不可忽视罗红霉素、克拉霉

　　素、阿奇霉素的药物不良反应，应重视用药后监测。罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的药物不良反应均以消化道反应多见。金跃等系统回顾了国内罗红霉素和克拉霉素药物不良反应报道，其中罗红霉素3 5 4 篇，给药途径为口服各类制剂；克拉霉素5 7 8 篇，给药途径为口服各类制剂和静脉滴注。研究发现罗红霉素药物副反应发生率相对较低；大多为消化道反应，老年患者偶见消化道症状；药物剂型和停用

　　情况：药物剂型为胶囊或分散片，未见因副反应被迫停药情况。克拉霉素药物副反应发生率相对较高，主要是消化道反应，成年患者少见过敏性反应。因副反应被迫停药占副反应总数0.82%。但上述报道是基于抑菌用途常规剂量的结果，给药途径也有区别，可能对结果有一定影响。另外，克拉霉素和阿奇霉素具有组织蓄积作用，因此长期应用该类药物，应重视其对肝功能和中枢神经系统的副作用，尤其是听神经功能的损害。对于12岁以下的儿童用药应该慎重。目前所采用的该类药物的剂量不能完全排除抑菌效应，因此长期口服应用可能造成消化道菌群的失调。配合使用调节消化道菌群的制剂是必要的。

　　7  大环内酯类耐药问题

　　长期、低剂量大环内酯类药物治疗很可能对易感革兰氏阳性菌群产生抗生素耐药性现象。如果治疗过程中产生对大环内酯类耐药的菌群，最好停止给药；每2 周行一次鼻拭子培养以确认耐药菌群消失。大环内酯类抗生素耐药性表现为两种形式。随着长期使用，细菌可通过激活流出泵[ e f fl u x   p u m p s   （m e f ）] 产生对大环内酯类抗生素的低度耐药性或通过改变核糖体结合位点[ r i b o s o m a l   b i n d i n g   s i t e   （e r m ）]产生高度的耐药性。欧洲超过5 0 % 的耐药见于肺炎链球菌，北美占1 0 % ～3 0 % ，而亚洲m e f 类型的耐药极为常见。对非抗微生物作用的免疫调节效应的耐药还未见报

　　道。为减少抗生素耐药的发生，需要进一步研发没有抗微生物作用但具有免疫调节特性的大环内酯类药物。

　　8  结论

　　尽管大环内酯类药物的免疫调节作用已经为大量的临床研究和动物实验所证实，抗炎作用机制的研究也取得了一定的进展，但由于炎症是一个多因素参与的极为复杂的病理过程，大环内酯类药物确切的作用靶点和作用机制尚不清楚。①需进一步开展安慰剂对照研究和前瞻性随机试验，提高临床证据的质量；②需进一步确定大环内酯类药物治疗的适应证，寻找生物标志物预测疗效；③应监测大环内酯类

　　耐药菌群的产生；④进一步研究抑菌作用在该类药物治疗中所起的作用，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞引起的炎症反应对大环内酯类药物的疗效和远期结果的影响；⑤每种药物的最佳剂量是多少？应该使用多

　　长时间？是否低于其最小抑菌浓度？⑥重视药物不良反应监测，尤其是长期大剂量使用造成的组织蓄积对肝功能和听神经功

　　能的损害；⑦进一步寻找仅有免疫调节活性而没有抗微生物活性的大环内酯类药物，称为“i m m u n o l i d e s ”或“  d e s i g n e r

　　m a c r o l i d e s ”。如果他们是有效的，则将减少耐药菌株的产生，并且能够证明药物疗效是一种抗炎效应而不是继发于抗菌效应。

　　总之，长期、低剂量大环内酯类药物对一些局部类固醇和短程抗生素无效的病例有良好的治疗效果。应按照循证医学的要求进行大宗病例的前瞻性随机安慰剂对照研究，以确认大环内酯类药物的疗效。相信随着基础与临床研究的不断深入，大环内酯类抗生素免疫调节作用的临床应用将开辟更广阔的前景。