早产儿视网膜病( retinopathy of prematurity, ROP) 是一种增殖性视网膜病变。目前，在世界范围内，早产儿视网膜病变已成为使小儿失明的主要原因，占儿童致盲原因的6%-18%[1]。新生血管的形成在其发病中起主导作用[2]。阐明ROP中视网膜新生血管的发生、发展及拮抗机制对于ROP的治疗和预后至关重要。本文对近年来有关ROP中视网膜新生血管的研究进展作一综述。中山大学附属第三医院眼科凌士奇

一、ROP中视网膜新生血管产生的病理生理机制

ROP 是视网膜血管异常改变的疾病，其病理生理的过程主要分为两个阶段：（1）血管关闭和消失：当早产儿吸入高浓度氧时，血氧浓度升高导致视网膜高氧，从而使正常发育的视网膜血管停止，已形成的视网膜血管关闭或消失。（2）视网膜血管异常增生：当停止氧疗后，由于视网膜相对缺氧及全身营养代谢的需要导致了视网膜血管的增生，而新生血管出现了形态和功能上的异常，特别是未

形成正常的血管屏障。

1.1   细胞因子学说

视网膜血管的增生是缺血性视网膜病严重的并发症，其内皮细胞的增殖主要是由血管形成刺激因子和抑制因子的平衡控制，这些因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)[3]、色素上皮衍生因子(PEDF)[4,5]、碱性纤维生长因子(bFGF)等。特别是VEGF在ROP 的发病机制中起着重要作用。

1.1.1 VEGF

由缺氧缺血所导致的视网膜新生血管形成被认为主要是由VEGF 增加引起的, 它是新生血管形成和血管渗漏有效的诱导剂。缺氧刺激引起多种细胞分泌VEGF。研究认为缺氧在新生血管形成初始可能起双重作用。一方面在分子水平, 视网膜内层缺氧引起血管生长因子VEGF的表达, 视网膜生成的VEGF不断的上调引起其在视网膜和玻璃体液中积聚, 可能为新生血管形成做准备。将小鼠暴露到高氧环境中6h, 其视网膜上VEGF 表达下降,而且在高氧期间始终保持下降, 回到正常氧环境当中6～12h, 视网膜上的VEGF 表达增加达到高峰, 之后VEGF 表达有所下降, 但VEGF 水平仍高于正常对照组, 并持续数天随着新生血管的萎缩, VEGF 水平下降至正常水平。因此, VEGF 在视网膜病变当中可能起双重作用: 高氧下调VEGF 引起血管退化, 而随后的VEGF 上调导致视网膜新生血管形成。另一方面是在细胞水平, 缺氧可能是星状细胞变性当中的一个因素。视网膜血管的正常发育与星状细胞有着密切的关系, 如果这种关系被打破, 视网膜前血管可能生长或长入玻璃体。星状细胞在使视网膜血管附着于视网膜并保持它们的完整性方面起重要作用。视网膜的星状细胞从视神经移入视网膜, 作为视网膜形态血管, 通过局部释放的VEGF, 星状细胞刺激和控制血管生长的方向, 星状细胞也向发育中的视网膜内丛状层和内核层中生长, 刺激未成熟的血管生长。一旦血管发育到成熟阶段, 星状细胞被认为是血管壁内周细胞, 失去了对VEGF 的反应。只要毛细血管神经胶质界膜保持完整, 毛细血管依然保持在视网膜内生长, 但是, 如果血管生长超过它们的星状细胞表面或形成神经胶质膜的星状细胞变性, 血管壁内皮细胞接触玻璃体中的VEGF, 则向玻璃体内生长形成微动脉瘤和视网膜前新生血管[6]。1996 年Peter 用杂交技术研究发现VEGF在病变视网膜表达有一定层次, 与缺氧部位有关, 与导致缺氧的疾病无关, 认为低氧是诱导视网膜VEGF 表达的共性因子。另外,缺氧情况下VEGF 的受体在与VEGF 的亲和力不变的情况下数量增加50%, 也表明了VEGF 在与缺氧相关的眼内新生血管化过程中起着关键作用。视网膜新生血管是非自限性的, 存活的视网膜、低氧分压以及静脉引流等因素的存在, 是新生血管产生的前提。在糖尿病视网膜病变中, 慢性高血糖症可引起氧化作用受损、微血栓形成、细胞黏附分子活化、白细胞停滞以及细胞因子的活化, 特别是VEGF 的高表达。研究显示,伴有新生血管的PDR患者的玻璃体内及房水内VEGF含量明显高于不伴有新生血管的PDR患者; 此外, PDR患者的玻璃体内和房水内高浓度VEGF不受血清浓度的影响[7]。Sydorova 等[8]收集15个PDR、18个PVR和20个对照的患者的静脉血和玻璃体液,用ELISA法定量检测血清和玻璃体中VEGF的浓度水平, 结果显示在PDR患者血清和玻璃体中VEGF表达在相似的水平, 而其在血清中VEGF明显高于PVR患者。提示VEGF为眼内合成, 在PDR新生血管形成过程中起着重要作用。VillegasBecerril 等[9]研究发现早产儿视网膜病变患者, 血管形成活跃的第Ⅳ期中, 视网膜下液VEGF明显高浓度表达。Leske 等[10]在用酸中毒诱导的新生斯普拉- 道来(氏)大鼠的ROP模型中, 通过qRT- PCR 可以检测到在新生血管化过程中VEGF mRNA 的表达, 这些均表明VEGF在视网膜新生血管过程中起着举足轻重的作用。

1.1.2 PEDF

VEGF和PEDF是目前已知的最重要的血管形成刺激因子和抑制因子, 二者的协同作用在生理性和病理性血管形成过程中起着关键作用。正常情况下, 血管形成刺激因子和抑制因子的表达水平处于动态平衡, 在病理损伤环境下, 二者的平衡被破坏, 可致血管异常增生。研究发现, 在氧诱导的视网膜新生血管大鼠模型中, 视网膜组织中VEGF的含量较正常对照组升高5倍, 而PEDF的含量下降2倍, VEGF/PEDF 的比值升高10倍, VEGF/PEDF 比值的改变与视网膜新生血管形成的程度呈正相关, 说明视网膜病理性新生血管形成中, 血管形成抑制因子与血管形成刺激因子之间的平衡被打破, PEDF在其中起着重要的作用。Holekamp [11] 等研究发现AMD中有脉络膜新生血管(choroidalneovascularization, CNV) 形成的患者, 玻璃体腔内PEDF的浓度较对照组明显降低, 而VEGF则无显著性差异, 表明PEDF的降低可促进CNV的形成。PDR患者玻璃体腔内的PEDF浓度明显低于非增殖型糖尿病视网膜病, 而VEGF浓度则明显升高, 表明PEDF浓度降低及VEGF浓度升高可能是引起增生型糖尿病视网膜新生血管生成的原因。因此, PEDF可能参与许多视网膜新生血管性疾病的病理过程, PEDF的含量大小与病情进展程度呈一定的比例关系,可作为病情判断的指标。

此外, PEDF还可用于这些疾病的治疗。已有许多研究证实,PEDF除了有上述的神经营养和神经保护等作用外, 还是眼内天然的强效的新生血管抑制因子, 对视网膜和脉络膜新生血管均有抑制作用。PEDF可特异性抑制VEGF诱导的体外培养的视网膜微血管内皮细胞( bovine retinal microvascular endothelialcells, BRECs) 的增生、迁移和新生血管的形成, 并可显著抑制碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)诱导的内皮细胞的增殖, 呈剂量- 效应关系, 半数有效量为0.4nmol/l。PEDF 还可抑制FGF溶血磷脂酸( lysophosphatidic acid, LPA) 、白介素- 8( interleukin- 8) 等诱导的血管内皮细胞的增殖和迁移。血管通透性增加也是新生血管的一个重要致病因素, PEDF对血管周细胞有保护作用, 并可通过上调VEGF- C 及其受体VEGF- R3 的表达, 对抗VEGF引起的血管通透性的增加。Stellmach 等[12]研究发现在正常无血管的玻璃体和角膜中有PEDF, 表明PEDF优先作用于异常的和受损的细胞, 可通过诱导活化的内皮细胞凋亡而阻止新生血管的生成, 但不损害组织中正常的血管内皮细胞。更重要的一点是, PEDF还可使已形成的异常新生血管退化。因此, PEDF在新生血管疾病中有很大应用价值。在玻璃体腔内注射Ad(GV)PEDF 能够显著抑制激光诱导的脉络膜新生血管鼠模型、VEGF 转基因鼠模型及早产儿视网膜病模型中的新生血管化, 直接玻璃体腔内注射PEDF也可抑制缺血诱导的视网膜新生血管的形成。

1.1.3 bFGF

1.1.3.1　bFGF可能参与RNV形成的证据　

bFGF以往被认为是重要的血管生成因子之一,基于以下研究,推测bFGF可能在RNV 形成过程中发挥着重要作用。(1) RNV动物模型中有bFGF的表达:在大鼠的缺血性视网膜病变模型中,在新生血管中有与bFGF相似的多肽表达;糖尿病大鼠的视网膜血管膜中,免疫组织化学染色证实有bFGF存在。( 2)人RNV中有bFGF

产生: Frank[13]把增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)患者眼中取出的RNV作分析, 7例中有6例bFGF表达阳性;另外的研究表明, PDR的玻璃体中bFGF与纤维血管增生程度呈正相关[14]。( 3) bFGF可刺激RNV相关的细胞系:体外实验表明, bFGF对REC、PC、RGC具有促增生、促移行的作用; bFGF还可以诱导毛细血管内皮细胞分泌尿激酶型血浆纤溶酶原激活物( u-PA) , u-PA将细胞外基质的纤溶酶原转变为纤溶酶,分解基底膜和细胞间质等大分子,使REC得以移出形成血管芽。(4) bFGF具有诱导产生RNV的能力: Perry[15]研究发现,大剂量的bFGF注入大鼠玻璃体腔后1～3个月,可观察到RNV产生并呈进行性生长。猴眼玻璃体内植入含bFGF的聚合物载体后,可刺激RNV及虹膜新生血管形成[16]。

1.1.3.2 有关bFGF在RNV形成中作用的争议　

近年来,针对bFGF在RNV发生中的作用有较多的争议。Ozaki[17]将靶向敲除bFGF编码基因的小鼠与正常小鼠相对照,首先证实了bFGF基因缺陷小鼠的视网膜中无bFGF产生,而在野生小鼠视网膜中呈阳性表达。在基因缺陷小鼠出生后第17d,应用特殊的组织化学染色显示血管形态,发现与出生后相同天数的野生小鼠相比并无血管发育上的差异;随后将两组小鼠同时放置在氧含量稳定在75%±3%的孵箱里,在缺氧环境中诱导产生缺血性视网膜病变。5d后取眼球标本,检测发现bFGF基因缺陷小鼠的视网膜表面有簇集的血管内皮细胞,和未经缺氧诱导的同组小鼠比较有明显的不同,但与共在缺氧环境中生长的野生小鼠比较没有差别。在同时进行的另一个系列研究中,将小鼠视紫红质编码基因的启动子与bFGF基因同源重组,由于启动子的正向调控作用,转基因小鼠视网膜中可以表达过量的bFGF。在实验中,虽然检测到光感受器细胞中有bFGF的表达增加,但是没有RNV产生;将这组小鼠置于缺氧环境中,产生的RNV与同样条件生长的正常野生小鼠相比也没有形态上的区别。因此认为, bFGF不能诱发形成RNV,维持正常血管形成及RNV生成也不需要bFGF。也有人认为RNV 中基底膜与外源性bFGF结合能力虽然很强,但实际上自身表达的量极少,不足以诱导RNV的形成。虽然bFGF单独诱导RNV作用受到质疑,但也有研究表明, bFGF可以与其他生长因子协同诱导RNV形成。Wong[18]将bFGF和VEGF同时注入兔玻璃体腔后, 4～7d后髓线部分及整个视盘有异常血管生成,在2周左右进展为大量的玻璃体出血及视网膜脱离;单独注射VEGF的兔只发现眼底血管的扭曲和扩张,既无玻璃体出血也没有视网膜脱离发生; 而只注射bFGF的试验组和空白对照组均无血管改变。体外试验也证实, bFGF与VEGF对REC及PC的增生及移行具有增效作用[19]。以上研究提示, bFGF对RNV具有调控作用,但与VEGF相比, bFGF在诱发RNV时只是一个辅助角色。只有在bFGF的浓度超过一定的阈值、或与其他血管生成因子协同作用时才能有效地调控RNV。Nyberg[20]研究纯氧环境中生长的新生小鼠,视网膜中检测出与bFGF有很大相似性的多肽,可以bFGF抗体产生反应并具有刺激血管生长的活性。但也有不同的观点,彭晓燕等[21]用定量氧孵育新生的小鼠,建立了血管增生性视网膜病变模型,模型小鼠的视网膜铺片中, bFGF的表达与对照组并无明显差异;另外,新生的bFGF基因缺陷小鼠在低氧环境下产生的RNV与野生小鼠无差别,提示bFGF与ROP关联并不密切。

1.1.3.4其他细胞因子

    除了活性氧2抗氧化系统,还有多种细胞因子、一氧化氮(NO) 、黏附因子等参与高氧损伤机制。Ghiso 等[22]在人视网膜神经上皮细胞的试验中证实NO 抑

制缺氧诱导VEGF 基因表达,并呈剂量依赖型和时间相关性,提示NO 在ROP 的发病中可能起到一定作用。Lashkari等[23]检测ROP患儿视网膜下液肝细胞生长因子( HGF)的含量以及晶体后纤维膜上相应受体的表达,发现ROP 5期患儿的HGF含量较对照组明显升高,并且在纤维膜上检测到其受体。

1.2 氧自由基学说

一氧化氮(NO)是一种性质活跃的信使分子,在体内不同的条件和浓度下表现出不同的促氧化或抗氧化作用,其在一氧化氮合酶(NOS)的作用下由左旋精氨(nitro- L- arginine,L- NNA)生成. NOS包括诱导型(INOS)、内皮型(eNOS)和神经元型(nNOS)。 有研究表明：不成熟的视网膜含有低水平的抗氧化剂如NO 系统，当高浓度的氧吸入时导致了视网膜高氧， 高氧产生过氧化物包括前列腺素的产生，导致了血管的收缩和血管细胞毒性，从而导致视网膜缺血，进一步导致了血管增生[24]。 通过运用NOS 抑制剂-L- NNA 治疗高氧吸入下的小鼠，结果发现: L- NNA 治疗组高氧导致的视网膜血管关闭减少43%，eNOS 缺乏的小鼠也同样减46%[25]，因此通过调节eNOS 的活性可以预防ROP 的发生。

1.3 梭形细胞学说

周边视网膜无血管区存在着原始梭形细胞,它们是视网膜毛细血管的前身，在子宫内低氧环境下,梭形细胞增殖成条索块,条索块进一步管道化形成毛细

血管。当早产儿突然暴露于高氧环境时,梭形细胞受损,刺激血管增生,先是视网膜内层发生新生血管,血管逐渐从视网膜内长到视网膜表面,进而延伸至玻璃体中。新生血管都伴有纤维组织,纤维血管膜沿玻璃体前面生长,在晶体后方形成晶体后纤维膜,膜的收缩将周边视网膜拉向眼球中心,重则引起视网膜脱离[26]。

二、ROP中视网膜新生血管的药物治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 VEGF拮抗剂的运用  VEGF抗体通过与VEGF结合抑制新生血管形成。目前已有多种VEGF 抗体应用于临床研究，Gragoudas等[27]在2项前瞻性多中心随机双盲对照临床研究中使用VEGF165抗体pegaptanib治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，每6周给予治疗组患者单眼玻璃体内注射pegaptanib(分0.3、1.0和3.0mg 3个剂量组)，对照组接受假注射，持续48周。以视力下降小于15个字母的患者比例为主要终点对1186例患者进行了分析，结果显示，与对照组相比，治疗组3种剂量组均显示有效(0.3mg组，P<0.001；1.0mg，P<0.001；3.0mg组，P=0.03)，其中以0.3mg组疗效最显著，组内视力下降小于15个字母者占70%，而对照组为55%(P<0.001)；严重视力下降的风险 (下降30个字母或更多) 从22%(对照组)下降到10%(0.3mg组，P<0.001)；与对照组相比，0.3mg组患者视力保持或提高者更多(33%比23%，P=0.003)；治疗开始6周后0.3mg组平均视力即优于对照(P<0.002)。该研究表明pegaptanib能有效治疗视网膜新生血管.Konopatskaya等[28]给氧诱导的增生性视网膜病变小鼠(OIR)单次眼内注射人重组VEGF165b，结果显示，其能显著减少视网膜新生血管形成所占的面积[从(23%±3%)下降到(12%±3.3%)，并显著增加正常血管的面积[从(62%±4%)增加到(74%±4%)]，而且残余视网膜缺血区域未受影响。研究表明在不影响视网膜内生理性血管形成的前提下,VEGF165b能显著减少视网膜新生血管形成。因此其有可能开发用于ROP治疗。VEGF 反义寡聚脱氧核苷酸(ASODN)在体内及体外均可明显抑制VEGFmRNA的表达，减少VEGF蛋白合成, 从而抑制血管内皮细胞的增殖及新生血管的形成。Bhisitkul等[29]进行的猴虹膜新生血管形成模型试验显示，猴(8只)玻璃体内注射3mmmol/L VEGF-ASODN，其虹膜新生血管形成较对照组显著下降(P=0.006)。所有给予VEGFASODN(浓度范围0.1～50.0mmmol/L)的试验动物(17只)，其虹膜新生血管形成级数均降低(P=0.006)，甚至无虹膜新生血管形成。吴丹巍等[30]给予ROP幼鼠球后或静脉注射VEGF ASODN，结果试验动物球后注药组和静脉注药组视网膜新生血管芽细胞核计数均明显低于未用药组(P<0.01)；球后注药组与正常对照组相比无显著差异(P>0.05)；静脉注药组显著高于正常对照组(P<0.01)；球后注药组(P<0.01)和静脉注药组(P<0.05)视网膜血管横断面积均显著低于正常对照组, 球后注药组亦明显低于未用药组(P<0.05)。试验结果表明，VEGF ASODN能明显抑制视网膜新生血管形成。

2.1.2 血栓素(thrombospondinC1，TSP- 1)最早是从培养细胞的上清液中分离出的一种新生血管抑制因子[31]。实验表明TSP- 1可以调控内皮细胞的粘附、 移行和生长。TSP- 1在眼部的研究较晚，有研究发现视网膜色素上皮细(RPE) 可以产生并分泌TSP- 1，RPE可产生并分泌TSP- 1的特性受RPE 细胞增殖状态和细胞密度的影响，研究认为TSP- 1在眼部有可能是视网膜和脉络膜新生血管的重要抑制因子。

2.1.3 纤溶酶原激活因子抑制剂- 1  在新生血管生成的过程中，毛细血管基膜的溶解需要酶的参与，纤溶酶原激活剂是重要的调节因子，可以促进蛋白水解，促进毛细血管基膜的溶解，促进碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的释放。 在成年鼠纤溶酶原激活因子抑制剂- 1(PAI- 1)[32]的mRNA 在睫状突的上皮细胞中可以检测出表达， 而且PAI- 1的活性可以在房水中检测出。PAI- 1的mRNA 最早在胚185d表达"在生后1-4d 视网膜神经节细胞中可见PAI- 1的mRNA 表达。提示PAI- 1 与视网膜新生血管的发生有关，其抑制视网膜新生血管的作用还有待进一步究。

2.1.4 血管生成抑素  血管生成抑素与纤溶酶原N 末端98至440位氨基酸残基的片段有98%的同源性，称为血管生成抑素(angiostatin, AS)。 纤溶酶原有5个3环结构"称为Kringle区"。 血管生成抑素具有前4个Kringl 区和部分的Kringl-5 区，依靠3 个二硫键连接"在体外人的血管生成抑素可以特异性的抑制血管内皮细胞增殖但对肿瘤细胞没有作用。最近研究发现Kringl- 5区有选择性的抗内皮细胞移行作用，裂解后的Kringl- 5片段作用更强(其蛋白表达产物称为K- 5 蛋白)。有研究将K-5 蛋白注射到氧诱导的视网膜新生血管模型大鼠的玻璃体腔中， 可以明显抑制视网膜新生血管的生长而对视网膜细胞无影响，未发现炎症反应。 而且发现对已经发生视网膜新生血管的大鼠，也可使其退缩。 研究发现K- 5 可以下调VEGF及上调PEDF的mRNA 表达，使视网膜组织中VEGF的量减少、PEDF 的含量增加，这可能是K- 5 抑制视网膜新生血管的机制之一， 并进一步证明K- 5 诱导P42/P44MAR 激酶活性和缺氧诱导因子核转化可能是下调VEGF 的途径。有研究发现，糖尿病视网膜病变患者光凝后玻璃体内可以检测出血管生成抑素，并且发现玻璃体内VEGF 水平较低，因此认为，局部释放血管生成抑素和下调血管内皮生长因子有可能是激光光凝抑制新生血管生长的可能机制之一。

2.1.5 内皮抑素(endostatin, ES) 是X型和Ⅷ型胶原的酶解产物，被组织蛋白酶L和金属蛋白酶水解产生。在眼部，有研究发现除角膜后弹力层外，眼部所有的基底膜均表达ES 的前体胶原X型和Ⅷ型。在缺乏X型和Ⅷ型胶原及水解产物ES 的小鼠动物模型中可以发现出生后玻璃体血管退缩明显延迟， 而且具有视网膜血管结构发育异常，因此认为X型和Ⅷ型胶原及水解产物ES对于眼部正常血管发育有重要作用。 另外，有研究发现糖尿病视网膜病变的严重程度与玻璃体腔中的ES 浓度密切相关。静脉注射携带ES 的腺病素载体Av3mEndo可以有效抑制激光诱导的脉络膜新生血管的生长，而且血清中的ES水平与新生血管的生长程度成反比，即ES水平越高，新生血管的抑制作用越强。

2.1.6 TNP470  TNP 470 以其高效低毒的特性被认为是目前最有前途的血管生成抑制剂之一，1990 年Ingber 等[33]在牛毛细血管内皮细胞的常规培养中发现一种霉菌污染，这种霉菌能明显地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。随后他们将其分离、鉴定为烟曲霉菌(asperglillus fum igatus)，从大量的该霉菌培养物中提纯其活性成分"经鉴定为烟曲霉素(fum agillin)。 Folkman 人工合成了一百多种烟曲霉素的类似物，并从中筛选出高效低毒的O- (氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉醇称AGM1470，即TNP 470。 这种血管抑制素(angioinhibin) 对内皮细胞增殖的50%抑制浓度为10ng/L，较烟曲霉素强50倍以上，并能抑制多种鼠肿瘤细胞系的体外增殖和实体瘤的生长，且无明显的毒副作用。体外试验表明，TNP470 对多种内皮细胞的增殖、迁徙和毛细血管腔形成均有明显抑制作用，包括HUVEC、牛主动脉内皮细胞以及来自大鼠血管内皮细胞[34]。

2.2 手术治疗

主要是激光和冷凝,机制是破坏外周视网膜无血管区,减少VEGF 的分泌,从而延缓和阻断新生血管纤维化增殖。适用于阈值ROP。(1) 冷凝治疗:CRYO2ROP

小组研究表明,对阈值ROP 进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗,可使50%病例免于发展到严重影响视力的4期、5 期[35]。(2) 激光光凝治疗:与冷凝相比,可以减少玻璃体出血、球结膜水肿和眼内炎症等并发症。目前多主张采用二极管激光治疗,因为其穿透性强,不易被屈光介质吸收,并发症少。(3) 巩膜环扎术:若病变发展至4 期或5 期且可看清眼底,应采用巩膜环扎术,缓解或解除视网膜牵引,使网膜复位。(4) 玻璃体切割术:对于巩膜环扎术失败或者发展到5期的ROP ,采用玻璃体切割术。但只能使网膜部分复位,对视功能的恢复作用不大。

3.1 基因治疗

用载体携带目的基因,此载体对机体无害并可以逃避宿主的免疫系统,进入细胞膜,将目的基因插入靶细胞DNA ,通过基因治疗来调节参与ROP 发生的各种细胞因子的表达。Chowers 等[36 ]将携带β乳糖苷酶基因的腺病毒载体用直接注入法导入ROP 大鼠的玻璃体中, X-GAL 染色显示β乳糖苷酶特异性表达于治疗部位,而不影响视网膜血管的正常发育。

总结

世界卫生组织（World Heath Organization）和国际防盲协会（International Agency for the Prevention of Blindness）1999年制定的“视觉-2020”的计划中将儿童盲的防治列为优先实施的五个计划之一[37]。虽然对于全世界4500万盲人而言，130万的盲童只占盲人总数的3%，但是儿童盲对于个人、家庭及整个社会的影响却非常巨大。对于一个因老年性黄斑变性（发达国家中成年人最常见的致盲性眼病）而失明的患者而言，其余生中10余年将无法视物；对于儿童盲而言，其日后50-60年（甚至更长时间）均要在黑暗中度过[38]。从某种意义中说，儿童盲的危害十倍于成年盲[39]。而对于因早产儿视网膜病变而失明的患儿而言，可能意味着其出生后就被永久地剥夺了享受光明的权利。而视网膜新生血管的形成在ROP致盲中起着至关重要的作用。因此，研究ROP中的视网膜新生血管具有现实而深远的临床及社会意义，目前已成为了研究的热点。

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