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前列腺癌的内科治疗原则和方案

发布时间：2016-01-16 来源：中华康网

　　一、 前列腺癌TNM分期

　　1.T分级

　　原发肿瘤无法评估

　　T0郑州大学一附院肿瘤科李醒亚

　　没有原发肿瘤的证据

　　触诊及影像学未发现的肿瘤

　　T1a

　　病理发现癌组织占组织标本小于5%

　　T1b

　　病理发现癌组织占组织标本大于5%

　　T1c

　　前列腺穿刺活检证实为癌（由于PSA升高）

　　局限于前列腺内的癌

　　T2a

　　肿瘤侵犯小于或等于一侧叶的一半

　　T2b

　　肿瘤侵犯大于一侧叶的一半，但局限于一侧叶

　　T2c

　　肿瘤侵犯双侧叶

　　肿瘤侵犯前列腺包膜外

　　T3a

　　包膜外扩张

　　T3b

　　肿瘤侵犯精囊

　　肿瘤固定或者侵犯除精囊外的临近组织（膀胱、盆壁）

　　2.TNM分期

　　分期

　　PSA

　　Gleason

　　Ⅰ

　　T1a-c

　　PSA<10

　　Gleason ≤6

　　T2a

　　PSA<10

　　Gleason ≤6

　　T1-2a

　　PSA X

　　Gleason X

　　ⅡA

　　T1a-c

　　PSA<20

　　Gleason 7

　　T1a-c

　　PAS≥10<20

　　Gleason≤6

　　T2a

　　PSA<20

　　Gleason ≤7

　　T2b

　　PSA<20

　　Gleason ≤7

　　T2b

　　PSA X

　　Gleason X

　　ⅡB

　　T2c

　　任何PSA

　　任何Gleason

　　T1-2

　　PAS≥20

　　任何Gleason

　　T1-2

　　任何PSA

　　Gleason≥8

　　Ⅲ

　　T3a-b

　　任何PSA

　　任何Gleason

　　Ⅳ

　　任何PSA

　　任何Gleason

　　任何T

　　任何PSA

　　任何Gleason

　　任何T

　　任何N

　　任何PSA

　　任何Gleason

　　二、 监测随访

　　1. 监测随访是指动态监测疾病过程，如果癌症出现进展或出现危急症状即开始治疗。

　　2. 适应人群：极低危并且预期生存期小于20年的患者；低危并且预期生存期小于10年的患者。

　　3. 临床局限期患者，如果虽适合某一种具体的治疗但却选择监测随访者，应规律随访。

　　4. 年龄较小患者的随访检测要比年龄较大患者更为严格。

　　5. 观察随访实施细节：

　　（1） PSA检测每3-6个月一次；DRE每6-12个月一次。

　　（2）如果初始活检＜10个穿刺点或评估不一致（如一侧触及肿瘤而对侧活检），应在6个月内重复针吸活检。

　　（3）如果初始活检大于10个穿刺点，应在18个月内重复活检，之后每12个月一次。

　　6. 如有以下情况，很可能出现癌进展：

　　（1）重复活检Gleason4-5级

　　（2）在大量的组织切片或大范围的组织切片内发现癌

　　7. 目前认为PSA倍增时间和PSA动力学检测并不是可靠的提示疾病进展的指标。

　　8. 检查或标志物发现疾病进展的任何征象都应重复活检。

　　监测随访的优点

　　监测随访的缺点

　　避免了治疗的副作用

　　保证了生活质量/正常活动

　　避免对较小的惰性肿瘤进行不必要的治疗

　　错过治愈的机会

　　有进展和/或转移的风险

　　后续治疗可能强度更大，副作用也更严重

　　神经保护将越来越困难，术后性功能保留机率降低

　　增加对疾病的焦虑

　　需要频繁的医学检查和定期活检

　　长期自然病史的不确定性

　　三、 雄激素剥夺治疗(ADT)

　　1. 临床局限疾病的ADT治疗

　　（1） ADT的新辅助治疗禁止用于根治性前列腺切除术的患者。

　　（2）对部分放疗的患者，在放疗之前，期间和（或）之后，给ADT治疗可以延长生存期。

　　（3）除用放射治疗的部分高危患者外，初次治疗结束后应用辅助ADT治疗并不是标准治疗方法。体积小、高分化的前列癌患者推荐4-6个月的短期辅助ADT， 2-3年的长期辅助ADT也可考虑。

　　（4）在一项大样本的随机试验中，单用大剂量抗雄激素类康士得（比卡鲁胺片）可延缓疾病复发时间，但不能延长生存期，还需进行长时间的随访。

　　（5）在一项随机试验中，在前列腺根治术后淋巴结阳性的患者立即持续应用ADT治疗比延迟ADT治疗的患者能明显改善全面生存期。因此这类病人应考虑立即ADT治疗。

　　2. 进展疾病的ADT治疗时间（PSA复发或转移的疾病）

　　（1）仅有PSA升高的患者，ADT治疗时间受PSA升高的速度、患者的焦虑程度及激素治疗的短期和长期副作用的影响。

　　（2）相当一部分患者最终死于该病，他们最准确的预后因素包括PSA的绝对水平、PSA变化的速率（PSA倍增时间）、初始分期、分级及治疗时PSA的水平。

　　（3） ADT早用要优于晚用，但怎么界定早晚（依PSA水平）有争议。由于早期ADT的收益还未明确，有待进一步研究，因此治疗要个体化。一般认为当PSA>50ng/ml、PSA倍增时间较短或者预期生存期较长的进展期前列腺癌患者应尽早给予ADT。只要出现肿瘤相关症状或明显的转移，就应立即开始治疗，早期ADT将延缓症状和转移出现的时间，但是否能延长生存期还不明确，长期ADT治疗的并发症还未明确。

　　3. 最佳的ADT

　　（1） LHRH类似物和LHRH抑制剂（药物去势）和双侧睾丸切除术（手术去势）效果相同。

　　（2）对转移的病人，联合雄激素阻断（药物或手术去势联合抗雄激素类药物）并不明显优于单纯去势

　　（3）如有明显转移、单用LHRH类似物引起睾丸激素一过性升高而有可能加重症状，抗雄激素治疗应早于或与LHRH类似物同时应用并持续联合应用至少7天。

　　（4） LHRH抑制剂不会像LHRH类似物那样引起睾丸激素一过性升高而加重症状，因此使用LHRH抑制剂时无需针对此而联合抗雄激素治疗。

　　（5）单独抗雄激素治疗疗效低于药物或手术去势，副作用因人而异，但大多不能耐受。

　　（6）无临床数据支持三联雄激素阻断疗法[非那雄胺（finasterid）或度他雄胺联合雄激素阻断剂]。为减少副作用，间断雄激素去势得以广泛应用，但长期疗效还未证实。

　　（7）药物或手术去势治疗使血清睾丸酮抑制效果不充分者（未达到50ng/mL以下），可考虑其他激素治疗（雌激素、抗雄激素治疗或皮质激素），尽管临床收益还未明确。

　　4. 激素二线治疗

　　（1）雄激素受体活化，自分泌和放分泌雄激素合成是导致接受ADT的前列腺癌患者复发的主要原因。

　　（2）对于ADT失败的患者，可采用雄激素撤除治疗，抗雄激素药物（比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他米特），肾上腺和旁分泌雄激素合成抑制剂（酮康唑、阿比特龙），雌激素药物（乙烯雌酚）。但尚无证据表明这些药物的治疗可以延长患者的总生存。

　　（3）在一项三期的随机对照临床研究中，阿比特龙联合低剂量泼尼松的治疗可提高先前经多西他赛治疗的去势抵抗前列腺癌患者的总生存。因此，阿比特龙联合泼尼松的治疗可作为多西他赛治疗失败患者的二线治疗。

　　5. 常用ADT药物

　　（1）雄激素合成抑制剂

　　阿比特龙

　　强的松

　　1000mg PO QD

　　5mg PO BID，或者10mg PO QD

　　持续使用

　　（2） LERH类似物

　　戈舍瑞林

　　或

　　3.6mg IH

　　10.8mg IH

　　4 周 1次

　　12周1次

　　亮丙瑞林

　　7.5mg IM

　　4 周 1次

　　或

　　22.5mg 或者IH

　　3 月 1次

　　或

　　30mg IM

　　4 月 1次

　　或

　　45mg IH

　　6 月 1次

　　布舍瑞林

　　6.3mg IH

　　2 月 1次

　　或

　　9.45mg IH

　　3 月 1次

　　（3） LHRH拮抗剂

　　地加瑞克

　　起始剂量：240mg IH

　　第一天

　　维持剂量：80mg IH 起始治疗后1个月开始

　　4 周一次

　　（4）非甾体类抗雄激素药物

　　比鲁卡胺（康士德）

　　50mg PO QD

　　持续使用

　　氟他胺

　　250mg PO TID

　　持续使用

　　尼鲁米特（尼鲁他胺）

　　150mg PO QD

　　持续应用

　　注：1.用来预防使用LHRH类似物引起的睾酮一过性升高出现的临床症状时应持续应用3-4周；

　　2.PSA升高或者出现临床症状时应停药;

　　3.使用氟他米特应每3月检测肝功能，出现腹泻应停药。

　　（5）雌激素类药物：磷酸雌莫司汀，一天总量：14mg/Kg，PO，分3-4次，持续应用

　　注：1.不得与食物、奶制品或钙制剂同时服用。

　　2.白细胞低于3.5×109/L或者血小板低于100×109/L应停用直到恢复正常。

　　3.血栓栓塞和心力衰竭病史者禁用。

　　（6）抗雄激素药物：

　　 A. 酮康唑：400mg ，PO ，Q8h，持续使用

　　 B. 强的松：5mg，PO，BID，持续使用

　　四、 化疗原则

　　1. 对激素治疗无效的复发转移性前列腺癌患者可选择全身化疗，参加临床试验者除外；

　　2. 以多西他赛为基础的化疗能延长生存期；

　　3. 多西他赛联合泼尼松（21天）是去势抵抗前列腺癌患者首选的一线化疗方案。米托蒽醌联合泼尼松可作为不适合多西他赛治疗患者的备选方案；

　　4. 使用多西他赛联合泼尼松的方案时，如果患者能耐受且未出现疾病进展，推荐此方案使用至10周期，如果出现疾病进展或患者无法耐受的不良反应则应停止治疗；

　　5. 多西他赛治疗失败的患者使用卡巴他赛联合泼尼松的治疗相比米托蒽醌联合泼尼松的治疗，可提高患者的生存和无疾病进展期。然而，卡巴他赛具有更高的毒副作用引发的死亡率（4.9%vs1.9%）,引发死亡的主要原因是败血症和肾功能衰竭。卡巴他赛缺粒性发热的发生率为7.5%，而米托蒽醌为1.3%。此外，严重腹泻、贫血、血小板减少、乏力、恶心呕吐的发生率也是卡巴他赛常见的不良反应。卡巴他赛已经FDA批准用于多西他赛治疗失败的二线治疗。目前没有哪一种化疗药物能改善经卡巴他赛治疗后患者的生存期或者生活质量；

　　6. 米托蒽醌联合泼尼松的方案并不能延长经多西他赛治疗后患者的生存期，但是可作为一种缓解治疗的选择。并且可用于不适合卡巴他赛联合泼尼松方案患者的二线治疗方案。

　　7. 发生骨转移的去势抵抗前列腺癌患者推荐使用德尼单抗和唑来膦酸治疗来预防疾病相关骨不良事件的发生，包括骨折、脊髓压迫、对骨转移灶的手术及放射治疗等。德尼单抗相比唑来膦酸具有更好的预防骨不良事件发生的作用。唑来膦酸每3-4周使用一次，剂量是基于患者治疗的血清肌酐水平，肾功能不全的患者需要调整剂量，血清肌酐清除率小于30mL/min时不推荐使用唑来膦酸。德尼单抗每4周使用一次，德尼单抗的使用不需要监测肾功能，但是当血清肌酐清除率小于30mL/min时也不推荐使用德尼单抗。血清肌酐清除率小于60mL/min时，使用德尼单抗会提高严重低钙血症的发生率。即使是肾功能正常的患者，使用德尼单抗发生低钙血症的概率是唑来膦酸的两倍，因此，使用德尼单抗时需要同时给予维生素D及钙剂治疗，并定期检测血清钙水平。

　　8. 德尼单抗和唑来膦酸都会引起下颌骨坏死，有拔牙史和口腔卫生不良的患者更易下颌骨坏死。

　　9. 前列腺骨转移癌患者在初始使用ADT时联合唑来膦酸或者德尼单抗的研究在正在进行中，目前还缺乏相关证据。

　　五、 化疗方案举例

　　米托蒽醌

　　强的松

　　12 mg/O

　　5mg，Bid，PO，或者10mg，Qd，PO，持续使用

　　21天重复

　　多西他赛

　　强的松

　　75mg/O

　　5mg，Bid，PO，或者10mg，Qd，PO，持续使用