Difficulties and Debates on therapy of Fulminant Acute Pancreatitis

　　孙诚谊*  左  石*

　　       【关键词】 胰腺炎，暴发性；治疗

　　        【Key words】 Fulminant acute pancreatitis；Therapy 贵州医科大学附属医院肝胆外科左石

　　       【中图分类号】R657.5+1                  【文献标识码】 A

　　暴发性胰腺炎（fulminant acute pancreatitis, FAP）是指胰腺炎在起病72小时内经正规的非手术治疗（包括充分液体复苏）仍出现脏器功能障碍者[1]。FAP按严重程度分级属于Ⅱ级重症急性胰腺炎。其临床特点是来势异常凶猛，腹痛、腹胀症状极度严重，腹膜刺激征明显，生命体征无法稳定，很早就出现休克和多器官功能障碍（MODS）。由于FAP的发病机制和病理生理具有特殊性，治疗上存在很多难点，且并发症多以及病死率高，近年来备受关注。本文针对近年来FAP治疗的现状和进展，结合目前FAP治疗上的难点和争议，谈谈我们的经验和体会。

　　    1 FAP治疗的难点和争议

　　    1.1 何时进入ICU强化治疗

　　    FAP早期出现休克、腹腔间隔室综合征（ACS），甚至MODS，对全身病理生理的干扰非常显著，可直接威胁生命。ICU具有高级生命支持设备，能实时监测生命体征及生理代谢变化情况，对于预防和治疗MODS尤为重要。ICU中先进的设备和专业医护团队以及成熟的救治经验是提高FAP患者成功救治的关键。但是，什么时候将FAP患者及时转入ICU治疗目前尚无统一意见。美国10位专家代表外科、内科以及ICU在急性胰腺炎诊治方面的医生早在2004年就达成共识[2]，指出重症急性胰腺炎患者，只要到达传统的ICU入住标准即应尽早转入ICU进行强化治疗，尤其是对于以下四类高危人群强烈建议及早转入：1）高龄；2）明显肥胖者（BMI＞30kg/m2）；3）需要血容量复苏者；4）胰腺坏死面积超过30%者。同时指出普通病房治疗不应＞2.5天，否则对FAP预后极为不利。Peter A. Banks等建议当患者出现持续性低氧血症、对快速补液无效的肾功能不全（血肌酐＞2.0mg/dL）、肥胖（BMI＞30kg/m2）、尿量＜50ml/h、心动过速（HR＞120次/分）等情况应尽快转入ICU强化治疗[3]。我们的经验是根据上述推荐意见尽早转入ICU强化治疗，最好是肝胆胰外科病房的ICU。及时进行重要器官的支持、合理的液体复苏和监测各项生命指标能够提高FAP的治疗效果。

　　   1.2 如何进行正确的液体治疗

　　    FAP早期由于第三间隙体液丢失、呕吐、出汗以及炎性渗出常常引起大量体液丢失，不仅引起胰腺组织自身微循环障碍，更为重要的是导致多器官微循环灌注不足引起胃肠道粘膜受损、细菌移位、心肺肾功能不全的发生。因此对FAP患者进行血流动力学及微循环灌注监测，并以此制定正确的早期液体复苏治疗的目标和策略，是提高FAP救治成功率的关键。Brown A等的临床研究发现入院时有血液浓缩以及入院后24小时红细胞压积（HCT）进一步升高的胰腺炎患者易发展为胰腺坏死，而快速液体复苏和改善血氧供给能够阻止或者减少胰腺坏死并提高FAP的治愈率[4]。对于FAP患者，液体复苏治疗的目标是HR80~110次/分，MBP65~85mmHg，HCT＜35%，CVP 8~12cmH2O，尿量≥1ml/kg/h。每天补液量往往超过5000~6000ml，特别要注意胶体液及血浆代用品（如万汶）的补充。甘露醇有抗氧自由基的作用，可适当给予。液体复苏的同时应严密监测生命体征、尿量以及入院后12~24小时HCT的变化，根据患者的一般状态、病变程度及对治疗的反应性等及时调整液体输入量和输液速度，过度的液体输入可能会导致肺水肿、心功能衰竭或者液体过载（fluid overload）。

　　    1.3 是否预防性使用抗生素

　　    抗生素在SAP的非手术治疗过程中占有重要地位，并与患者的病程、预后、费效关系、继发真菌感染等问题均有明显的相关性。尽管如此，目前对于抗生素的选择、抗生素治疗的维持时间及应用广谱抗生素引起的二重感染等问题尚存在争议。根据SAP继发感染的机理、致病菌谱及存在血胰屏障等特点，中华医学会外科分会胰腺外科学组制定了《重症急性胰腺炎诊治指南》[1]及中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定了《中国急性胰腺炎诊治指南（草案）》[5]并指出：对于SAP应常规使用抗生素，但应遵循以下原则：1）抗菌谱应以革兰氏阴性菌和厌氧菌为主，能有效抑制胰腺感染的常见致病菌；2）脂溶性强，能充分穿透胰腺组织；3）能够通过血－胰屏障，在局部达到有效浓度。根据我们的经验[6,7]，对于没有肝肾功能损害的SAP首选喹喏酮类＋替硝唑，合并肝肾功能损害者选用第三代头孢＋替硝唑；对于FAP、Ⅱ级SAP需要重症监护治疗者、对上述抗生素治疗方案疗效不佳者和细菌培养和药敏试验结果对亚胺培南敏感者选用亚胺培南治疗。但是，基于多中心、双盲设计的RCT研究，多篇文献[2,3,8]对于急性坏死性胰腺炎（ANP）并不推荐预防性使用抗生素，但是对于有明显SIRS表现、存在1个或者多个器官功能不全者建议预防性使用抗生素，该观点目前尚存争议且需要进一步研究证实。目前尚不主张对SAP预防性应用抗真菌药物，但对疑有真菌感染及已确诊有真菌感染的病例应采取抗真菌治疗。

　　    1.4 营养支持治疗的方式和时机选择

　　    FAP患者早期可引起糖、脂肪代谢紊乱以及大量蛋白质丢失，同时患者处于高分解代谢，故营养支持对于FAP患者尤其重要，它可以支持患者度过漫长、凶险的病程，在维持细胞代谢、维护器官功能方面起重要作用。目前国外学者[2,3,8]多主张对于SAP以及估计几周内不能经口进食的患者应提倡肠内营养（EN），理由是EN比肠外营养（PN）安全而且价格相对便宜，能够减少肠道菌群移位，改善肠道血液供应，维持肠道屏障的完整性，减少感染和MODS的发生。国内有学者提倡早期先使用PN，待胃肠道功能恢复后给予经空肠的EN[9]。对于EN管饲途径的临床应用，由于鼻胃管途径有增加胰酶合成和胰液分泌的可能，多主张经空肠管进行EN，但是如何放置空肠营养管到正确的位置是EN的难点。至于何时进行EN比较合理，目前尚无统一意见。多家中心对于FAP患者开始EN的时间从入院后6小时到入院96小时后不等，Peter A. Banks等建议EN应该在患者早期复苏（initial resuscitation）后进行，如果治疗5~7天后患者无良好反应，建议改为PN[3]。总之，营养治疗贯穿于FAP患者治疗的全过程，尤其是在SIRS减轻、胃肠道功能逐渐恢复后，合理的EN对于后期感染性并发症的防治极为重要。

　　    1.5 如何合理应用血液滤过治疗

　　    FAP急性反应期的主要病理生理变化是胰腺局部炎症反应失控而发展为全身炎症反应综合征（SIRS），其特点是过度激活的巨噬细胞和血管内皮细胞释放大量的炎症介质和细胞因子，并因此引起细胞因子级联反应导致全身毛细血管渗漏和MODS。大量临床和实验证实[10,11]，血液滤过可有效促进促、抗炎因子平衡，阻断炎症介质的级链效应而改善MODS，但是如何合理应用血液滤过，防止因血液滤过导致“矫枉过正”一直是FAP治疗中的难点。 对于FAP患者，目前多主张采用早期、持续高流量血液滤过，但有的学者则建议早期实施间歇短时血滤。国内毛恩强等[11]建议血滤开始时间必须控制在发病72小时内，但是血液滤过无法阻断FAP的胰腺坏死，采用血滤治疗的目的是创造手术条件和术后针对MODS的治疗。另外，值得重视的是高脂血症导致的FAP，其早期处理主要是将血脂降至正常范围内和补充血容量，限用脂肪乳剂，避免使用可能升高血脂的药物。当甘油三酯（TG）＞7.0mmol/L时需要进行血脂吸附，且血液滤过不受发病时间的限制，只要血脂未达到安全范围，即应及时进行血脂吸附。

　　    1.6外科治疗的时机、指征及方式

　　    FAP因发病因素复杂，且病情进展迅猛，常常在起病72小时内发生MODS，故外科干预在治疗FAP时应持谨慎态度，遵循SAP个体化治疗原则。

　　    1.6.1 FAP合并腹腔室间隔综合征

　　FAP多伴有腹腔高压引起的ACS，由此带来的一系列病理生理变化是临床医生处理的难点。多数学者认为ACS是ASP急诊手术的指征之一，腹腔减压是治疗ACS确切有效的方法[12]。若患者经过系统性非手术的基础治疗8~12小时，ACS症状不见缓解，引起呼吸困难、心排出量减少、少尿和肠道功能障碍，腹腔内压力＞35cmH2O（1 cmH2O=0.74mmHg）时需及时减压。手术方式应简单快速，采用对机体干扰小且有效的措施，术中不宜对胰腺本身进行过多的干扰。手术的重点是引流腹腔及缓解腹腔内高压，去除腹腔内毒性物质。常见的手术方式有床旁腹腔置管持续引流、腹腔镜腹腔灌洗引流、开腹减压等等。根据我们的经验，腹腔置管引流可暂时缓解ACS，但部分患者并不能替代后期的开腹手术引流。目前开腹减压是被认为治疗ACS确切有效的方法，但在FAP严重SIRS状态下手术风险极大，并增加腹腔感染的机会和反复再手术的可能，因而存在争议。

　　    1.6.2 胆源性FAP

　　    根据《重症急性胰腺炎诊治指南》[1]，凡伴有胆道梗阻者，一定要及时解除梗阻，首先ERCP、EST及ENBD，或联合腹腔镜胆囊切除，或作开腹手术，包括胆囊切除、胆总管切开引流。但是对于FAP患者，由于合并MODS，生命体征常不平稳，因而手术风险极大，何时采用手术干预解除胆道梗阻也是治疗FAP的难点之一，目前尚无统一意见。英国和香港的研究建议[13,14]，经积极的非手术治疗48小时无效的胆源性胰腺炎患者应急诊行ERCP及EST，美国有学者提倡胆源性SAP患者在出现症状72小时内应进行ERCP[2]，但来自德国的研究却持谨慎态度[15]。根据我们科室的经验，是否进行ERCP解除胆道梗阻要根据患者的病情及对非手术治疗的反应情况决定。如果患者对非手术治疗反应良好，病情在治疗后趋于稳定，可在患者好转后再行手术；如果患者病情进行性加重，且加重原因与胆道梗阻相关，经过短期抗休克以及重要脏器功能的保护治疗后应急诊行ERCP或手术治疗，手术重点是胆道减压引流，术后直接转入或继续在ICU治疗。

　　    1.6.3 FAP合并腹腔或腹膜后感染

　　    FAP患者如果在正规的非手术治疗过程中怀疑有感染时，应进行CT扫描，判断有困难时可以在CT引导下作细针穿刺抽吸术（FNA），以判别胰腺坏死是否已有感染。对临床上出现明显脓毒血症或腹膜刺激征者，或CT上出现气泡征，或FNA找到细菌或真菌者，或抗生素不能控制的脓毒血症发病＞1周，应及时果断采取外科干预，宁早勿晚，防止感染中毒性休克、腹腔内出血、肠瘘的发生。对于SAP的手术时机问题，一项前瞻性研究[16]对SAP患者发病后72小时内和12天后分别进行坏死胰腺组织清除手术，结果发现死亡率分别为56%和27%，此项研究因为高死亡率而被提前终止。国际胰腺病学协会（IAP）对于SAP的手术干预并不主张在14天内进行，除非患者出现其他手术指征，如ACS、胆道梗阻或者感染[17]。目前对于手术方式的意见尚不统一，但总的原则是清除胰腺坏死组织，减少术中出血及通畅术后引流或灌洗。术中建议同时行空肠营养性造瘘。

　　    2：结语

　　    随着对SAP发病机制认识的不断深入和临床及实验研究的不断积累，SAP的治疗效果得到了极大的改善。但作为SAP中的特重类型，目前对FAP的研究和认识尚很局限，治疗上依然存在许多难点和争议，这就要求我们不断进行实验研究和多中心、大宗病例以及双盲的RCT临床试验，不断加深对FAP的认识，以提高FAP的诊治水平。

　　参考文献

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