急性毛细支气管炎(毛支) 是一种常见于婴幼儿的急性下呼吸道感染性疾病，以小气道阻塞引起的呼吸困难、气促、组织缺氧为临床特征[1]。呼吸道合胞病毒（RSV）感染所致毛支大多发生在2-5个月，小于1月或大于2岁婴幼儿RSV感染后较少发生毛支[2]。RSV毛支常于冬春季流行，以发作性喘憋和肺部哮鸣音为主要特点。临床研究表明，3岁以下的年幼儿喘息包括哮喘常被诊断为毛支。哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，急性哮喘发作时临床表现与毛支相似，但一般认为哮喘的诊断应具备反复可逆性喘息发作的特点[3]。近年来RSV毛支与哮喘之间关系的研究日益受到关注。尤其是具有特应质(atopy)毛支患儿更引起临床医生的重视，因为持续性哮喘患儿大部分有特应质，表现为特异性IgE增高和皮肤点刺试验阳性。一项长达20年的随访研究表明，50%毛支患儿父母诉有反复喘息史或发展为哮喘[4]。遗传因素和环境因素如RSV感染、变应原暴露等与气道高反应的产生密切相关，年幼儿的免疫系统未发育成熟，RSV感染能促使哮喘的发生。过去的研究表明，RSV毛支患儿与随后10年中反复喘息及哮喘的发生密切相关[5-6]，而最近的研究还预示鼻病毒（RV）诱导的毛支可能是更强的哮喘高危因素 [7]。               温州医科大学附属第二医院儿内呼吸科苏苗赏

一、RSV毛支的流行病学特点与哮喘

在美国，约3%住院儿童在生后第一年曾患毛支而住院，每年约有12.5万RSV感染而住院 [8]，约500患儿因RSV感染而死亡[9]，每年耗资365-585万美元[10]。在发展中国家，RSV感染的流行病学与发达国家相似，且RSV感染引起的急性呼吸道感染死亡率比发达国家高。一项回顾性研究发现，毛支的患病率在1980s、1990s有上升趋势[11-12]，而同时期的儿童哮喘患病率也逐年上升，全世界约有3亿人患哮喘，世界各国患病率不同，约0.11%和32%之间。美国从1980年的3.6%上升到1997年的6.2%，1997-2000年的哮喘患病率处于高原平台期[13]。我国2000年儿童哮喘平均累积患病率与现患率分别为1.97%和1.54%，较10年前的平均累积患病率0.79%明显增加[14-15]。

1970s、1980s的大量流行病学调查已发现RSV是引起毛支的主要病原体，50%-70%毛支患儿被检出有RSV感染[16-17]。在国内1960s、1970s曾在浙江、福建、广东、广西、上海等南方地区大流行，由于当时并不明确其病因，而命名为流行性喘憋性肺炎（流喘）。据统计，1971-1997年浙江地区共登记流喘151935例，死亡669例。其中1971年发病 131615例，死亡524例。追踪调查发现1971年流喘大流行首发于温州乐清县，似与RSV A型有关，并发现温州地区早在1961年就有类似流行。北京、南京、广州等地区的病毒分离、鉴定证实是由RSV A型引起[18-19]。后来发现其病变主要在直径75~300μm的小气道，即称RSV毛支。RSV毛支在我国南方多发生于夏秋季，以农村、山区为重，北方则发生在冬春季。此外，RSV感染在我国不但有散发流行，而且每隔几年还引起农村地区大规模的暴发流行。在芬兰则常于每年晚秋及冬春季流行，每两年就有“双驼峰”状爆发高峰[17]。

近年的证据表明RV可引起下呼吸道感染，包括婴儿期的毛支，有报道RV是仅次于RSV引起急性毛支的病原体[20]。有研究对RSV和RV毛支后哮喘进行了比较，平均随访6年，RV组哮喘患病率高达60％，而RSV毛支组哮喘患病率仅为10％，提示RV感染比RSV感染更易引起儿童期的哮喘，故有学者认为RV感染的毛支可能是哮喘的首发征象[7]。近年来发现人类偏肺病毒也是毛支的常见病原体，且可诱导哮喘的发生及发作[21]，但发展为喘息和哮喘的几率有待于日后长期的随访。

二、RSV毛支发展为哮喘的的免疫学机制

RSV是引起急性毛支的主要病原，也是诱发哮喘发作的高危因素之一。毛支的高危因素包括早产儿、慢性肺疾病、先天性心脏病、T细胞免疫缺陷、生后6周内患病、低体重、男性、被动吸烟、有胞兄等[22-23]。遗传因素也影响患儿对RSV感染的反应，如IL-8、IL-4及其受体IL-8R、IL-4R、表面活性蛋白D的基因多态性已证实与毛支易感倾向及严重度有关[24-25]。

病毒首先感染气道上皮细胞，上皮细胞的防御反应产生大量细胞因子和趋化因子，并激活和募集炎症细胞，启动机体的天然免疫和适应性免疫应答。损伤的上皮和抗病毒反应引起气道水肿、粘液高分泌和血管通透性增高，从而导致小气道狭窄和通气功能障碍及喘息。

RSV感染气道上皮细胞是通过Toll样受体4（TLR4）信号通路传递，并产生大量的氧化应激作用[26-27]。研究表明，F糖蛋白和G糖蛋白是RSV最主要的两种保护性抗原蛋白。F蛋白是融合性糖蛋白，可以使病毒脂膜与宿主细胞脂膜相互融合，从而使病毒RNA插入宿主细胞内。G蛋白是病毒吸附于宿主细胞表面的病毒蛋白。宿主细胞识别RSV F蛋白，通过单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞增强抗病毒反应，释放大量细胞因子，如IL-1、IL-8、TNF-α、IFN-α及粘附分子。中性粒细胞聚集是引起气道阻塞的主要因素，此外，单核细胞、嗜酸性粒细胞也参与气道炎症反应，淋巴细胞在感染早期的聚集与限制感染的扩散和清除被病毒感染的细胞有关。有文献报道年幼儿RSV毛支还涉及Th1/Th2两种免疫反应[28]。F蛋白刺激Th1免疫反应，没有肺嗜酸性粒细胞的产生；G蛋白主要引起Th2免疫反应，局部有IL-4、5和嗜酸性粒细胞的产生。临床研究证实，病情严重RSV毛支患儿，其淋巴细胞较正常儿童更易对食物或吸入性抗原发生过敏，导致反复喘息和哮喘。

三、RSV毛支发展为哮喘的遗传学基础

1993年美国亚利桑那州的一项研究报道，父母在3岁前患有毛支或哮喘与婴儿喘息的发生相关；持续性喘息直至6岁与母亲的哮喘史和特应质有关[29]。随后逐渐在人类发现60种基因与哮喘有关，其中有30余种基因已被克隆成功[30-31]。这些遗传易感基因单独作用或联合其它基因成为哮喘发生的高危因素。哮喘基因异质性、异质基因表型、不完全或低水平基因外显率、基因-环境相互作用及基因-基因作用的研究正在进一步研究中。值得一提的是有4种基因与哮喘密切相关：ADAM3与气道重塑和平滑肌增殖活性有关；PHF11与B淋巴细胞的免疫调节功能有关；DPP10与T细胞功能及细胞因子的产生有关；GPRA则与支气管上皮和平滑肌表面受体功能有关。

对炎症反应强烈或抗炎作用微弱的遗传倾向容易导致变应性疾病的发生。调节性T细胞（regulatory T cells）通过细胞因子如IL-10、TGF-β，可抑制Th1和Th2免疫反应[32]。研究表明，哮喘或特性质患儿IL-10和TGF-β水平降低，而IL-1α等促炎因子表达增高[33]。有研究报道，IL-10表达水平是病毒诱发哮喘的重要影响因素，并且在儿童与成人的表达水平明显不同[34]，有待进一步的研究。

四、RSV毛支发展为哮喘的环境因素

哮喘或特应质的发生或许不能简单地用Th1和Th2平衡失调、促炎作用增强或抗炎能力降低来解释。大量调查研究发现，虽然哮喘与Th2产物如IL-5、嗜酸性粒细胞及IgE生成有关，但同时发现Th1产物如IFN-α与皮试反应增强和气道高反应有关[35]。这种结果在小鼠模型中得到证实，提示Th1免疫反应也可使哮喘和变态反应加重。业已证实IL-10可抑制变态反应，但有研究表明却与无特应质患儿的气道高反应有关。免疫反应结果的多样性提示哮喘的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。环境因素如病毒感染、变应原暴露在不同个体，其反应程度各不相同[36]。

早在1989年，卫生假说已经提出环境中的微生物在个体生活早期的免疫调节作用。暴露于不同的环境因素，可增强或降低易感基因的外显率，影响哮喘和变态反应的发生。RSV已经被证实是哮喘发生的独立危险因素，有研究表明，RSV的危险性可通过注射RSV特异性免疫球蛋白来延迟首次RSV感染时间而降低[37]。提示年幼儿感染RSV可促使Th2反应极化。另有研究发现，有RSV毛支病史的7-8岁儿童对RSV及猫皮屑等变应原更容易产生IL-4诱导的Th2反应[38]。

年幼时反复暴露于变应原，对于易感人群可能会导致哮喘的发生，研究证实在生后2年内暴露于变应原比年长儿更容易发生哮喘。儿童出生后减少屋尘螨的接触可降低学龄时哮喘的发生率。特应质患儿通过避免变应原的接触可减少哮喘发作。RSV是婴幼儿常见的病原体，是急性支气管痉挛和变态反应发生的重要诱因。研究表明，RSV感染是导致哮喘季节性加重的主要原因之一，其作用甚于花粉或芽孢[39]。

五、RSV毛支后随访及哮喘危险指数

Wennergren等调查发现，因毛支喘息住院的年幼儿，10年后70%喘息，2０％发生轻微哮喘，８％中度哮喘，2％重度哮喘。Kneyber等对6项发病年龄＜12个月、因RSV感染而住院的随访资料作了meta 分析，证实RSV导致的喘息可以持续5年以上。5年随访提示40%儿童有喘息(对照组为11%)；10年随访却只有22%的儿童有喘息(对照组为10%，P=0.19)。Sigurs N等[40] 对RSV感染的毛支住院患儿随访，发现7年后毛支组与对照组的哮喘累积患病率分别为30％、3％，喘息累积发生率为68％、34％。一项长达19年的随访资料[41]显示毛支组哮喘患病率为30％，而对照组仅为11％。一项６-１８岁大样本随访显示：有毛支病史的小儿可增加6岁时喘息的发生率；但这一危险因素随年龄增大而减小，到13岁时与对照组相比，没有增高的血清IgE和对致敏原敏感现象。提示RSV毛支有学龄前期和学龄期的喘息危险，但这一危险性在青春期前消失。我们认为第一次婴儿喘息可能是毛支，但反复喘息应考虑哮喘，如抗哮喘治疗有效，则有助于诊断。

RSV感染是毛支后哮喘发生的独立而重要的高危因素，但这种危险因素在10年后逐渐消失。毛支后喘息或哮喘的危险因素还包括：家族哮喘史、特应质、RSV-sIgE增高、暴露于污染环境、被动吸烟等。关于RSV感染诱发哮喘的可能机制还包括：解剖学因素、神经体液因素及病毒-宿主免疫反应等。

临床医生对哮喘发生的正确预测及早期干预对哮喘防治具重要意义。Cast-rodrguez等【42】提出哮喘危险指数(asthma predictive index)认为：反复喘息（3次以上）的年幼儿，具有1个主要危险因素（哮喘家族史或特应性皮炎），或2个次要因素（外周血EOS≥4％、非上感引起，或过敏性鼻炎），约76%患儿在6-13岁有哮喘发作。不具备以上严格预测指标者, 发生哮喘机会<5％。因此临床上可将此作为年幼儿期哮喘诊断的预测依据。

六、RSV毛支的防治对毛支后哮喘的影响

毛支的治疗首先应重视支持疗法，包括吸氧和补液。对重症患儿进行心电监测，及时用2-3L/min湿化氧纠正低氧血症，若出现高碳酸血症，表明有急性CO2潴留，但仍没有必要限制吸氧治疗，惟恐祛除低氧的驱动导致呼吸衰竭。补液时应计算并补偿患儿累积损失量及生理维持量。目前还没有证据支持多补液可稀释气道分泌物，有利于痰液排除。相反，过多补液使肺间质水钠潴留，肺泡血流交换失调，甚至抗利尿激素分泌异常导致气道阻塞加重【43】。因此，补液量原则上建议补充生理维持量的2/3加上累积损失量。争取多次口服补液，但对于鼻粘膜水肿或分泌物阻塞或气管切开的患儿应予静脉输液。

辅助治疗的目的是克服气道阻塞，包括胸部理疗以清除肺内细胞碎片及纤维素，抗炎药物以控制气道炎症，必要时可用支气管扩张剂以缓解平滑肌张力，外源表面活性物及氦氧吸入较少使用。然而，临床研究结果并不支持对轻中度患儿进行常规理疗，因为常规理疗并不能明显改善轻中度患儿的肺不张或呼吸困难，也不能缩短病程。建议雾化治疗后多拍背吸痰，喘憋严重者抬高头部与上半身，减少呼吸困难，适当镇静可减少氧耗。

大量研究结果提示雾化或静注激素可通过调节白三烯合成抑制炎症、短期内改善症状，缩短住院时间和症状持续时间。最近一项前瞻、随机、双盲研究显示，急诊时对中度毛支患儿给予激素治疗，可快速改善临床评分，减少住院率【44】。至于使用激素所带来的副作用，如继发细菌感染等的研究报道较少，并且激素可能延长RSV在气道上皮中的潜伏时间导致病情加重。已有研究证实，口服激素对毛支后反复喘息并没有预防作用。糖皮质激素用于严重喘憋发作或其他治疗不能控制者，可用甲基泼尼松龙1~2mg/(kg・d)，数小时内静脉滴入。

支气管扩张剂可改善部分患儿病情，但它不能松弛中央气道的平滑肌，具有潜在的加重气道阻塞的危险，故使用前须严格评估适应症。β2受体激动剂可松弛平滑肌临床症状部分得到缓解，但不同患儿对β2受体激动剂的反应差别很大。一项包括735名患儿的前瞻、随机、双盲研究结果显示使用β2受体激动剂可改善疗效，但与住院率无关，并且平均治疗费用明显增加。通过定量技术研究毛支肺功能发现，β2受体激动剂的并不能提高毛支患儿的肺阻抗及气道顺应性。茶碱是中枢神经兴奋剂，它对毛支病情无改善作用，但对呼吸衰竭或使用呼吸机治疗的患儿却有帮助；溴化异丙托品是抗胆碱能药，它与β2受体激动剂有协同作用，但不能增强毛支肺内机械应力及被动呼气流速。

抗病毒治疗包括静脉注射病毒唑，又名利巴韦林，对RSV毛支有一定疗效。美国儿科学会认为，利巴韦林适用于有高危因素的毛支患儿，或病情进展，或年龄小于6周，或有潜在疾病，如神经肌肉疾病、各种先天性病、代谢异常疾病等。利巴韦林必须在RSV早期病毒复制时使用才有效。研究表明，利巴韦林可降低鼻咽分泌物中RSV-sIgE及IgA水平，RSV-sIgE与毛支后反复喘息有关，提示利巴韦林可能减少毛支后哮喘发生率。但7年随访结果显示，利巴韦林可稍微减少哮喘发生率及降低气道高反应，但无统计学意义。

毛支的预防措施包括接触婴儿时勤洗手，避免人口密集环境、呼吸道感染病人等RSV传播的高危因素。RSV-IVIG对RSV的A、B两个亚型均有作用，但由于用量较大15ml/kg，每月需静注1次，且部分患儿对液体负荷敏感还需利尿治疗。1998年生产的RSV单克隆抗体（Palivizumab）对高危婴儿和毛支后喘息的预防效果较RSV-IVIG高50-100倍，且用量小，可肌肉注射，但费用昂贵(每季每人需5000美元)，容易导致RSV基因突变，故临床应用仍有争议。