恶性淋巴瘤规范治疗

　　                        恶性淋巴瘤规范治疗 绵阳市肿瘤医院放射治疗科李军
一 概述
恶性淋巴瘤是淋巴结和结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见，但近年来新发病例逐年上升，每年至少超过25000例，而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方国家的发病率可高达11／10万～18／10万，略高于各类白血病的总和。在美国每年至少发现新病例3万以上。我国恶性淋巴瘤的死亡率为1．5／10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位，与白血病相仿。根据瘤组织细胞特点可分为何杰金氏病(HL)和非何杰金氏病(NHL)两大类。恶性淋巴瘤在我国具有一些特点：①发病和死亡率较高的中部沿海地区；②发病年龄曲线高峰在40岁左右，没有欧美国家的双峰曲线，而与日本相似呈一单峰；③何杰金氏病所占的比例低于欧美国家，但有增高趋向；④在非何杰金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数；⑤近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34％，与日本相近，远多于欧美国家。
二 病因学
恶性淋巴瘤的病因至今尚未完全阐明。但有如下相关因素：①EB病毒感染；②免疫缺陷是高危人群；③电离辐射也可引起本病的发生；④遗传因素与本病的病因关系也有报道。有时可见明显的家族聚集性。
三 临床表现
(一)恶性淋巴瘤的主要症状或体征是无明显诱因的浅表淋巴结无痛性、进行性肿大。何杰金氏病通常有颈或锁骨上淋巴结受累，NHL除横膈上、下淋巴结受累外，经仔细临床检查可发现其他淋巴样组织部位如滑车、眼窝淋巴结和韦氏环受侵。
　　(二)可有发热、盗汗或体重减轻等症状。
　　(三)皮痒在何杰金病较NHL多见，通常用抗组织胺药物治疗无效。
　　(四)何杰金病病人偶尔发生饮酒后疼痛，疼痛部位局限于受累区域。
　　(五)除淋巴结肿大外，体检尚可发现脾肿大。且脾大的病人常并有肝肿大。晚期病人因纵隔淋巴结肿大可出现上腔静脉受阻。
四 分期
目前采用分期Ann Arbor系统 Ann Arbor系统虽然最初为霍奇金淋巴瘤设计，但也常规应用于非霍奇金氏淋巴瘤的临床分期。但应了解对NHL来说，临床分期不象霍奇金淋巴瘤那样重要。特别是进展型或高度进展型NHL，即使临床分期比较局限，仍应视为全身性疾患，着重给予系统治疗。
I 侵犯单个淋巴结区域（I）或单个结外部位（IE）
II 侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在隔肌的同侧（II），可伴有同侧的局限性结外器官侵犯（IIE）
III 隔肌上下淋巴结区域均有侵犯（III），可伴有局限性结外器官侵犯（IIIE）或脾侵犯（IIIS）或两者均侵犯（IIIES）。
IV 在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个结外器官或组织受广泛侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等。
各期患者按有无B症状分为A、B两类。B症状包括：6个月内不明原因的体重下降＞10％；原因不明的发热（38OC以上）；盗汗。
五 诊断
　　(一)详细询问病史
　　包括首发症状、淋巴结肿大出现的时间与以后的增大速度、有无全身症状，如发热、盗汗、皮肤搔痒、消瘦等，非何杰金淋巴瘤应询问有无消化道症状等。
　　(二)体征
　　1．全身浅表淋巴结是否肿大，皮肤及附件有否侵犯，应注意咽淋巴环、乳腺、睾丸等有否侵犯。
　　2．其他静脉或淋巴回流受阻，气管受压，上腔静脉综合症等。
　　(三)特殊检查
1．病理学检查：淋巴结、皮肤活检及必要时肝脏穿刺活检；
2. 影像学检查：普通X线检查、CT、MRI、PET等；
3. 骨髓检查：包括骨髓涂片和骨髓活检；
　　4．细胞免疫检查：E玫瑰花结、淋巴细胞转化、巨噬细胞试验、皮肤试验等；
　　5．开腹探查：只在选择病例中进行，尤其对非何杰金淋巴瘤更应慎重；
6．检查影响预后的生化指标：乳酸脱氢酶，B2微球蛋白，血沉。
六 治疗
(一) 何杰金氏病
　　1．何杰金氏病的治疗原则
　　(1)ⅠA、ⅡA期：以放射治疗为主，如有大的纵隔肿块，应采用化疗与放疗综合；病理为淋巴细胞消减型，应用全淋巴结放射。
　　(2)ⅠB、ⅡB期：一般采用全淋巴结放射，也可采用联合化疗。
　　(3)ⅢA：单纯全淋巴结放射或次全淋巴结照射+化疗。
　　(4)ⅢB：单用化疗或化疗加放疗。
(5)Ⅳ期：化疗为主
2.何杰金氏病的放射治疗
　　放射治疗原则除根据分期而定外，还要考虑病变的部位、病理、年龄等因素。若ⅠA病人病灶位于右上颈，因膈下侵犯机会较少，可单用斗篷野；如病灶位于左颈，因膈下侵犯多见，故照射范围除斗篷野外，至少还要包括腹主动脉旁和脾脏。又如在ⅠB、ⅡB中，如病理属于混合细胞型或淋巴细胞缺乏型，则在用全淋巴区照射后最好加用化疗。对于年龄小于10岁或大于60岁的病人，因对放射耐受差，放射野不宜太大，一般多采用局部照射。
　　(1)肿瘤根治剂量：肿瘤根治剂量是35-45Gy／4-5周；对肿瘤较大、退缩慢，可把局部剂量提高到50Gy左右。
(2)预防照射：30-35 Gy／3-4周
(3)综合治疗者化疗后放疗剂量可较单纯放疗的根治量适当减低10-15 Gy
(4)放射线的选择：目前多采用60Co或4～8MeVX线。
3何杰金氏病的化疗：
　　近20年来何杰金氏病的药物治疗有了很大进步，最主要是由于治疗策略上的改进和有效联合化疗方案的增多。目前多数研究单位对Ⅲ～Ⅳ期何杰金氏病的治愈率已超过50％。单药对何杰金氏病的疗效一般在40％～70％。值得重视的是某些药物单用也能取得完全缓解，如HN2的完全缓解率为13％、CTX为12％、PCB(甲基苄肼)为38％，VCR为36％、VLB(长春花硷)为30％，但疗效很少能超过半年以上。
联合化疗主要适用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及纵隔大肿块的病例。应用的最广泛方案是氮芥(M)、长春新碱(O)、甲基苄肼(P)、强的松(P)，简称MOPP方案。要获得最佳治疗效果，药物必须足量并按规定时间给予。尽管2～3个周期治疗后大多数病人已达完全缓解，通常仍要治疗6个周期。获得完全缓解后无论如何也应再治疗2周期。近年来的研究表明，最有效的联合化疗方案为按照MOPP构成原则组成的阿霉素(A)、博莱霉素(B)、长春花碱(V)加氮烯咪胺(D)，简称ABVD方案。此方案的完全缓解率为75％，与MOPP方案无交叉耐药性，对MOPP无效的病例用ABVD方案治疗75％～80％可缓解。
4早期何杰金氏病的综合治疗
早期何杰金氏病是指Ⅰ、Ⅱ期病例，这类病例经典的治疗方法是单纯大面积放疗为主，可取得满意疗效，但是远期副作用明显。目前治疗方法有所改进，以化疗为主，辅以放疗，可取得同样疗效，但远期副作用明显减少；早期何杰金氏病可采用综合治疗的方法，较好的方法是ABVD+受累野照射。
（二）非何杰金氏淋巴瘤
1．非何杰金氏淋巴瘤的治疗原则　　
(1)低度恶性：①I、Ⅱ期：大多采用放疗，放疗后应用化疗不能解决数年后仍复发的问题。②Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化疗+局部放疗。
　　(2)中度恶性：I期病人可单用放疗。Ⅱ期以上采用以阿霉素为主的化疗方案。
(3)高度恶性：无论何种期别，均应采用化疗为主的方案，特别是淋巴母细胞型淋巴瘤，应采用白血病样治疗方案。 足量的化疗完成后，对有残留或怀疑有复发可能的部位作受累野照射。
2．非何杰金氏淋巴瘤的放疗
　 (1)肿瘤的根治剂量及放疗原则：非何杰金氏淋巴瘤的最适剂量，不像何杰金氏病那样明确，诸多的临床报道所采用的剂量亦很不统一。对于弥漫型非何杰金氏淋巴瘤，可给予40～50Gy／5～6周，对于滤泡型可以酌减，尤其原发于浅表淋巴结。但对于弥漫型组织细胞型，因对放射不敏感，易发生局部复发，局部控制量应50～60Gy。若巨大肿块或照射后残留，局部追加剂量5～10Gy。对于原发于头颈部的可给予45～55Gy。
　　(2)结内型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗：根据组织学上的预后好差和分期不同，其放疗原则为：①预后好I、Ⅱ期：大多采用单纯放疗，主张采用累及野照射，不一定采用扩大野照射。②预后好，Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化疗。若治疗前病灶大于7～10cm或化疗后病灶不能全消的患者，可以加用局部放疗。③预后差，I、Ⅱ期：采用强烈联合化疗加累及野照射，放疗后再加联合化疗。④预后差，Ⅲ、Ⅳ期：本型淋巴瘤发展较快，故应早期用强烈化疗，病灶若不易全消，可以再补充局部放疗。
　　(3)结外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗：原发于咽淋巴环的早期病例可用放射治疗来控制，放射治疗应包括整个咽淋巴环及颈淋巴结，一般给予肿瘤量40～60Gy，原发于鼻腔的病灶，照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻窦，预防照射鼻咽，以鼻前野为主野，二耳前野为副野，肿瘤根治剂量为50-60Gy／5～6周，预防剂量为40～45Gy；原发于上颌窦的病灶，设野同上颌窦癌，较上领窦癌照射范围大些，肿瘤根治量55Gy／5～6周，放疗后不作手术治疗，腹腔原发性恶性淋巴瘤的单纯放射治疗效果较差，多与手术或化疗联合应用。放射治疗技术因病变部位而异，可行全腹腔照射、局部区域性照射及肿瘤区照射。其适应症为：①根治性手术，肿瘤侵犯浆膜或有区域淋巴结受累。②根治性手术，为多中心病灶，或肿块直径＞7cm。③切缘有肿瘤或有周围脏器的直接侵犯。④术后局部复发。其放射剂量，大多数作者认为在25Gy～50Gy，而以35Gy以上较好。预防量一般要在30Gy以上，治疗量一般要在40Gy以上，剂量过低，达不到预防和治疗作用。
3.非何杰金氏淋巴瘤的化疗
　　目前还没有很成熟的治疗NHL的首选化疗方案。由于NHL的组织学类型复杂，病人个体的差异也很大，因此在选择治疗方案时对于肿瘤的恶性程度、发病部位、病人的一般状况。如：年龄、有无全身症状及骨髓功能是否健全等因素都应考虑到。
　　（1）低度恶性淋巴瘤的治疗：这类淋巴瘤病情缓和、病程绵长，可观察等待或选用较缓和的化疗方案，对Ⅲ、Ⅳ期低度恶性淋巴瘤可选用多药联合方案。特别是初治病人一定要争取达到完全缓解或部分缓解，还要避免不必要的治疗、以防止和减少远期毒性或骨髓抑制。 该类淋巴瘤常在7年前后发生变型，由低度恶性变为中度或高度恶性，这时往往较原发性中、高度恶性淋巴瘤预后更差，治疗更困难。
　　（2）中度恶性淋巴瘤的治疗：可占NHL的60％，在西方国家大部分为B细胞来源，但可有20％为T细胞来源，这些病人有时被称之为“周围T细胞淋巴瘤”。多数学者认为，影响进展性NHL预后的重要因素有：病人的一般情况，肿块是否超过10cm，多处结外器官受侵、B症状等。年龄也是影响预后的因素，可能与对治疗的耐受性有关。对中度恶性的非何杰金淋巴瘤的治疗目前意见比较一致。可选用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全缓解率在50％～80％。对于弥漫性组织细胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的疗效较好。
　　 (3)高度恶性淋巴瘤的治疗：这组病人的治疗相当困难，化学治疗对儿童病人疗效较好，有效率可达85％～95％，但多在1年内复发。免疫母细胞淋巴瘤是一预后差的亚型，好发于儿童及年轻人，中位年龄为24．5岁，男女之比可高达2．5～5：1。淋巴母细胞型淋巴瘤纵隔侵犯发生率高达42％，最后约50％转为白血病。目前常采用与急性白血病相似的方案来治疗此病，即积极的诱导治疗、巩固治疗、早期中枢神经系统预防以及长期维持治疗。
　小无裂细胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小无裂细胞比弥漫型大细胞淋巴瘤更少见，较好的化疗方案为COM和COMP方案。
4 生物免疫治疗
（1）干扰素
主要用于低度恶性的滤泡性淋巴瘤，与化疗联合可提高化疗缓解率
（2）单克隆抗体
目前较成熟的是抗CD20单抗（美罗华），对滤泡性NHL单药有效率50%，套细胞淋巴瘤单药有效率30%-35%，与化疗联合可提高疗效。
　 （三）手术治疗
手术作为治疗手段的恶性淋巴瘤适应症很局限，而且治愈率也低，常需辅以放疗或化疗。
1．胃肠道恶性淋巴瘤的手术治疗
　　原发性胃肠道恶性淋巴瘤应强调手术治疗。可明确病变部位、切除病变组织和制订治疗计划，淋巴瘤的切除率较癌肿要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除，全胃切除应慎用。肠道淋巴瘤则可切除局部病灶肠管及相应系膜。对于切除不尽的瘤体，可于术中置银夹固定，以便术后放疗。
　　2．泌尿生殖系统恶性淋巴瘤的手术治疗
　　原发于肾脏、膀胱、睾丸、卵巢和子宫等器官的恶性淋巴瘤均宜早期手术切除，术后再给放疗或化疗。
　　3．脾脏恶性淋巴瘤的手术治疗
原发于脾脏的恶性淋巴瘤很少见。术前与其他脾肿瘤较难鉴别，术后病理回报可以确诊。I～Ⅱ期病例单纯手术切除5年生存率为40％，若术后辅以化疗或放疗可提高到60％。
七 预后
(一)恶性淋巴瘤的疗效判定标准
　　1．完全缓解(CR)：肿瘤完全消失达一个月以上。
　　2．部分缓解(PR)：肿瘤两个最大直径的乘积缩小50％以上，其他病灶无增大，并且维持一个月以上。
　　3．无变化(NC)：肿瘤两个最大直径的乘积缩小不足50％，或大小无明显变化。
　　4．恶化(PD)：肿瘤增大超过25％以上或有新的转移灶出现。
　　(二)恶性淋巴瘤的近期疗效
　　绝大部分恶性淋巴瘤的病人经适当的治疗都可获得近期缓解。HD的近期缓解率高于NHL。Ⅰ～Ⅱ期的HD近期缓解率高达95％以上；NHL经详细检查分型，认真分期和选择适宜的治疗方案也可获得80％左右的近期缓解。
　　(三)恶性淋巴瘤的远期疗效
　　HD的Ⅰ～Ⅱ期病人的5年生存率已达95％以上，Ⅲ～Ⅳ期病人5年生存率也可达90％左右；低度恶性的NHI的Ⅰ～Ⅱ患者较晚期病例5年生存率在80-90％，Ⅲ的5年生存率50%左右，中高度恶性的NHI的5年生存率，Ⅰ期50-70%，Ⅱ期30-50%,Ⅲ～Ⅳ期小于30%。因此对早期的淋巴细胞为主型、结节硬化型的HD，低恶度的NHL要力争治愈这些病例。对较晚期的恶性程度较高的恶性淋巴瘤要争取提高5年生存率。
　　(四)影响预后的因素
　　1．年龄：何杰金氏病患者小于50岁比大于50岁生存率高，非何杰金淋巴瘤儿童和老年患者预后一般比年龄在20～50岁者差。
　　2．性别：在何杰金氏病患者中，女性治疗后生存率较高，而在非何杰金淋巴瘤中，男女预后无多大差别。
　　3．病理：何杰金氏病患者中，以淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为95％，结节硬化型和混合细胞型次之，而以淋巴细胞削减型预后最差，5年生存率小于30％。非何杰金淋巴瘤中，滤泡型淋巴细胞分化好，6年生存率为60％；弥漫型淋巴细胞分化差，6年生存率为40％；淋巴母细胞型淋巴瘤，4年生存率为30％。
　　4．分期：早期明显比晚期好，何杰金氏病患者有全身症状者预后差，而非何杰金淋巴瘤全身症状的有无对预后影响不大。
5．血沉增快提示预后差。
6. 其他影响预后因素包括：年龄≤60岁或60岁；分期Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期；结外病变数目：0、1或1处；体能状态：1级或≥2级；LDH正常或不正常。