骨髓增生异常综合征的诊断与治疗    

　　骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）是一种造血干细胞的克隆性疾病。临床表现主要为贫血，但也有感染或出血。外周血象呈一系或多系细胞减少；骨髓呈增生活跃或明显活跃，存在有一系或多系细胞的病态造血，原始细胞增加，但不足以诊断白血病。1976年法美英（FAB）合作组提出MDS这一名称。MDS病因尚未完全清楚。可以是原发的或继发的。原发病例大多发生于中年以后，发病原因不明，有认为化学性、病毒性或放射性损害可能作为致病因素。继发性MDS大多是因原发性疾病经化疗药物治疗引起的，特别是烷化剂抗癌药。用药时间及剂量与发病关系密切。多数MDS病变发生于髓系干细胞水平，很少累及淋巴系，只少数病例病变发生于多能干细胞。 郑州大学一附院血液内科万鼎铭

　　一、临床表现

　　（一）贫血  临床上大多以贫血为首发症状，如头晕、乏力、皮肤苍白、劳累后心悸、气短等，在病程中几乎所有病例均有贫血症状。贫血的发生是由于红系无效造血所致。

　　（二）发热  发热而无明显感染者占30%，大多数患者因上呼吸道感染、肺炎、口腔炎、肛周感染引起发热，热型以不规则低热为多，也有少数病例为高热。

　　（三）出血  不多见，可有牙龈出血、皮下出血点，偶有鼻出血，出血程度多较轻。出血与血小板减少及功能异常有关。

　　（四）其他  淋巴结一般不肿大，只少数病例可有颌下、颈部、腋下淋巴结轻度肿大，直径约在1cm左右。肝脏轻度肿大者并不少见，脾肿大者少见，多在肋缘下1～2cm。 

　　二、实验室检查

　　（一）血象 在MDS诊断成立时约占半数以上病例表现为全血细胞减少，20%病人有贫血及血小板减少，少部分病人仅有贫血和白细胞减少。也有少数单一细胞系减少。成熟红细胞可有大小不均，或见大红细胞、多染性红细胞或点彩红细胞等，有时可见有核红细胞。白细胞数可在(1.5～15)×109/L之间。单核细胞比例通常增多。可见幼稚细胞。血小板数在半数病例减少。

　　（二）骨髓象  80% MDS患者骨髓增生明显活跃或增生活跃，少部分病例增生减低。红系有类巨幼样变，多核红细胞，成熟红细胞体积大，有多染红细胞，可有环形铁粒幼细胞。粒系增生正常或减少，成熟粒细胞比例减低，早期幼稚粒细胞比例增高。早幼粒细胞中颗粒减少或见不到，但也可增多、增粗。中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞大多颗粒减少。过氧化物酶染色反应减低。部分病例可见Auer小体。巨核细胞多数病例是增多的，可见小巨核、大单个核巨核细胞、多核巨核细胞，血小板减少，形态异常，可见巨大血小板。

　　（三）骨髓活检  80%MDS患者骨髓增生，可见幼稚细胞及原始细胞增生及分布异常。正常切片内原始与早幼粒细胞常单个或2个散在定位于小梁旁区，若3～5个以上聚集成簇，位于小梁间区或旁区，即称为幼稚前体细胞异常定位（ALIP  abnormal localization of immature precursors），是MDS的骨髓组织学特征，对诊断有特殊意义。骨髓中小巨核细胞增多。骨髓间质水肿，网硬蛋白纤维增生。

　　（四）骨髓细胞培养  不同类型的MDS的骨髓细胞培养结果不一致，目前临床上没有应用。

　　（五）染色体检查  大多数MDS染色体有异常，多数为染色体的缺失，常见的有5q、7q、7p、9q或20q的缺失，或为-7、+8、-11、-12等畸形。单一5q-的病例临床上常有大红细胞性贫血、血小板增多，病情较稳定。

　　（六）其他  外周血T细胞总数减少，Th减少Ts相对增多。NK细胞数量减少，活性降低。 

　　三、临床分类

　　（一）病因分类  可分为原发性和继发性（继发于长期化疗、放疗后，或继发于肿瘤、自身免疫病等）MDS。

　　（二）形态学分类  根据血液学和骨髓形态学的特点，1982年FAB协作组将MDS分成5种类型：

　　1. 难治性贫血（RA  refractory anemia） 临床以贫血为主，网织红细胞减少，外周血中中性粒细胞和血小板大多也是减少的。外周血中原始细胞极少见，< 1%。骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生多较明显，环形铁粒幼细胞<15%，红细胞形态异常多见。粒系和巨核系细胞也有一定形态异常，但通常较轻。骨髓内原始细胞<5%。

　　2. 难治性贫血伴环形铁粒细胞增多（RARS  refractory anemia with ring sideroblasts）  与RA的主要区别是出现环形铁粒幼细胞，占骨髓有核红细胞的15%以上。外周血白细胞和血小板计数多数正常，血清铁蛋白增高。

　　3. 难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB  refractory anemia with excess blasts） 外周血中三系细胞大多数均有不同程度减少，少数病例只有两系细胞减少。外周血常有原始细胞出现，但<5%。骨髓中原始细胞在5%～19%间。粒系和红系幼稚细胞数量增多，形态改变明显。

　　4. 慢性粒单核细胞白血病（CMML  chronic myelomonocytic leukemia） 多见于年老者。肝、脾肿大多见。有贫血及血小板减少。最主要的特点是血液和骨髓中有较多的单核细胞。外周血中单核细胞的绝对数>1×109/L，常伴有中性粒细胞增多及形态异常。外周血中原始细胞<5%。骨髓增生明显活跃，粒：红比率增高，原始细胞在5%～20%。

　　5. 难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-T  refractory anemia with excess blasts in transformation）血液及骨髓除具有RAEB的一些改变外，符合以下特点：①外周血中原始细胞≥5%，但<20%；②骨髓中原始细胞≥20%，但<30%；③原始细胞中可见Auer小体；④约50%以上病人演变为急性白血病，患者生存时间短，多数不超过一年。

　　（三）WHO分类（2001年修订）： MDS分类标准(外周血；骨髓)

　　（1）难治性贫血（RA  refractory anemia）：贫血，无或罕见原始细胞；仅红系病态造血，原始细胞＜5%，环形铁粒幼细胞＜15%

　　（2）难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS  refractory anemia with ringed sideroblasts）：贫血，无原始细胞；仅红系病态造血，原始细胞＜5%，环形铁粒幼细胞≥15%

　　（3）难治性血细胞减少伴多系发育异常  （RCMD  refractory cytopenia with multilineage dysplasia）：两系或全血细胞减少，无或罕见原始细胞，无Auer小体，单核细胞<1×109/L；两系或多系病态造血，异常细胞≥10%，原始细胞＜5%，无Auer小体，环形铁粒幼细胞＜15%

　　（4）难治性血细胞减少伴多系发育异常和环形铁粒幼细胞增多（RCMD-RS）：两系或全血细胞减少,无或罕见原始细胞，无Auer小体，单核细胞＜1×109/L；两系或多系病态造血，异常细胞≥10%，原始细胞＜5%，无Auer小体，环形铁粒幼细胞≥15%

　　（5）难治性贫血伴原始细胞增多I型（RAEB-1  refractory anemia with excess blasts-1）：血细胞减少，原始细胞＜5%，无Auer小体，单核细胞＜1×109/L；1系或多系病态造血，原始细胞5%～9%，无Auer小体

　　（6）难治性贫血伴原始细胞增多II型（RAEB-2）：血细胞减少，原始细胞＜5%～19%，有或无Auer小体，单核细胞＜1×109/L ；1系或多系病态造血，原始细胞10%～19%，有或无Auer小体

　　（7）不能分类的骨髓增生异常综合征（MDS-U  MDS-unclassified）：血细胞减少，无或罕见原始细胞，无Auer小体；粒系或巨核系单系病态造血，原始细胞＜5%，无Auer小体

　　（8）5q-综合征[5q-syndrome，MDS伴有单纯del（5q）]：贫血，原始细胞＜5%，血小板数正常或增高；巨核细胞数正常或增加伴核分叶减少，原始细胞＜5%，无Auer小体，单纯5q-。 

　　四、诊断标准（最低诊断标准：2009年NCCN定义为（1）持续的血细胞减少至少6个月，有特殊核型变化或多系血细胞减少至少2个月；（2）排除其他原因所致的血细胞减少）

　　1. 外周血1系、2系或全血细胞减少，偶可见白细胞增多或血小板增多，可见有核红细胞或巨核细胞或其他病态造血现象。

　　2. 骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，亦可增生减低，至少有一系病态造血现象，骨髓活检ALIP阳性。

　　3. 除外其他病态造血的疾病：红白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、特发性血小板减少性紫癜、巨幼红细胞贫血等。 

　　五、病态造血

　　1. 红系：骨髓中红系过多（＞60%）或过少（＜5%），或者环状铁粒幼细胞≥15%，核分叶或多核或核碎裂或核形异常、巨幼样变，点彩或多嗜性，染色不均匀；血象中出现有核红细胞、巨大红细胞或其他形态异常。

　　2. 粒系：骨髓中粒细胞颗粒过多、过少或无。成熟粒细胞胞浆嗜碱，核分叶过多或过少，核浆发育不平衡，中幼粒有双核或分叶核；血象中有幼稚粒细胞或与骨髓相同的形态改变。

　　3. 巨核系：骨髓出现淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞及大单核巨核细胞；血象中出现巨大血小板。 

　　六、MDS的一些特殊问题

　　（一）无巨核细胞性血小板减少性紫癜及难治性血小板减少性紫癜可作为MDS的首发表现

　　（二）MDS-Eo

　　（三）低增生性MDS

　　（四）儿童MDS  往往有家族性倾向。

　　（五）继发性MDS

　　（六）再生障碍性贫血

　　（七）溶血性贫血

　　（八）巨幼红细胞贫血

　　（九）急性白血病 

　　七、MDS的治疗

　　治疗MDS的主要目的是减少因贫血、白细胞减少、血小板减少引起的并发症，提高患者的生活质量。MDS的治疗包括支持治疗、刺激造血治疗、化学治疗、诱导分化治疗、免疫抑制治疗、抗凋亡治疗、抗血管生成治疗、干细胞移植治疗等。应根据患者年龄、一般状况、血象和骨髓象进行综合性个体化治疗。MDS的治疗策略是以国际预后积分系统（IPSS）为依据。原则是：对低危MDS，可采用刺激骨髓造血、诱导分化加或不加小剂量化疗为主的方案；对高危MDS，年龄＞60岁宜用诱导分化和小剂量联合化疗，年龄＜60岁宜用联合化疗，亦可选用造血干细胞移植。

　　（一）支持治疗

　　对于继发性MDS有病因可寻者应尽可能停止接触可疑致病因素的物质或环境。根据病情选用成分输血。有感染者根据病原菌选择敏感抗生素及时控制感染。MDS伴巨幼贫血者可补充叶酸、维生素B12，RARS可给予维生素B6，应用Vit B6，剂量宜大，每日100～200mg静脉注射。

　　（二）雄性激素

　　司坦唑醇（康力龙）对核型正常的RA有效。达那唑对康力龙无效者可能有效，对血小板减少有效。治疗有效后血红蛋白、粒细胞及血小板数量增加。

　　（三）肾上腺皮质激素

　　对MDS合并自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、类风湿关节炎、大血管炎或纯红细胞再生障碍性贫血有效。剂量为：强的松每日40～60mg，用药3～4周后血象好转，对造血细胞形态异常无作用。

　　（四）造血生长因子

　　适用于中、低危患者，以EPO应用最广泛、最安全，与G-CSF、GM-CSF联用可增加疗效，但是有促进细胞向白血病转化之虑。白细胞介素3（IL-3）及TPO可酌情应用。它们刺激粒细胞和血小板生成，很少影响红细胞。

　　（1）GM-CSF 和G-CSF可提高外周血中的粒细胞、单核细胞数，主要适用于白细胞减少并感染者，尤其是抗生素治疗无效或疑有真菌感染者。

　　（2）EPO  对无输血史，血清EPO＜100～200MU/ml的女性、核型正常，对输血依赖性低者疗效较好。EPO还能激活血小板活性，对血小板减少者有益。与维甲酸或G-CSF联用可加强EPO作用。

　　（3）干扰素  有直接抑制肿瘤细胞增殖作用，可抑制白血病克隆，目前临床很少应用。

　　（五）诱导分化剂

　　（1）维甲酸  维甲酸显示有抑制恶性克隆生长或促使白血病细胞分化作用。ATRA+EPO是治疗低、中危MDS的一种有效的、能耐受的治疗方案。

　　（2）1，25（OH）2Vit D3 罗盖全2μg/d，至少用12周，与维甲酸合用可能效果更好。可抑制细胞增殖、促进分化和调节免疫功能，并有抗骨髓纤维化作用。

　　（3）砷剂（ATO ）三氧化二砷能抑制肿瘤细胞增殖,阻止肿瘤血管生成新生,诱导细胞分化成熟、凋亡,提高机体免疫功能等机制发挥抗肿瘤作用。 对白血病细胞有抑制生长与促凋亡作用，小剂量砷剂有诱导分化作用，对部分患者有效。三氧化二砷治疗MDS有效,且较安全,不良反应少,成为治疗该病的一种新手段，总的有效率50%。

　　（六）化学治疗 是清除MDS恶性克隆，恢复正常造血，治疗高危MDS的主要方法。

　　(1)强烈化疗 含蒽环类和的方案，I（IDA）A方案优于F（氟达拉滨）A和T（拓扑替康）A方案。而中剂量Ara-C联合IDA和拓扑替康对难治性/复发性AML和高危MDS有明显疗效，可作为挽救治疗措施。含有米托蒽醌的方案不适宜老年的MDS患者。在化疗方案中加入G-CSF则能够提高缓解率、改善患者的临床情况、增加能接受Allo-SCT的病例数。

　　(2)小剂量化疗  对于老年MDS患者，由于强烈化疗的毒副作用明显，不适宜强化疗，则可选用小剂量化疗以延长生存期，改善生存质量。

　　a  小剂量阿糖胞苷  与G-CSF联合应用可提高疗效，对于高危MDS，则可提高细胞数，减少输血。剂量为5～25mg/d皮下注射10～20天为一疗程，停药2周后再重复此疗程，副作用为骨髓抑制。

　　b  小剂量马法兰  可试用于治疗老年、高危MDS患者，其中骨髓增生减低性MDS对小剂量马法兰的反应更好。常用剂量为2mg/d，口服，总量90～140mg。无明显副作用。

　　c  CAG方案 可试用于RAEB患者。郑州大学第一附属医院血液科试用HAG方案，取得了可喜的疗效。

　　Ara-C  10mg/m2，q12h×14天，IH

　　阿克拉霉素  14 mg/ m2，×4天，ivgtt

　　G-CSF  300μg/d，×14天，IH

　　d  小剂量(高)三尖杉酯碱  小剂量高三尖杉酯碱具有诱导分化和细胞毒双重作用。对老年体弱、有心、肝、肾损害的RAEB和RAEB-T患者，可酌情应用。

　　（七）抗凋亡治疗ビ捎谙赴凋亡异常在MDS发病中起着一定作用，故抗凋亡治疗取得了一定的疗效。

　　（1）氨磷汀（　阿米福汀 Amifostine）为磷酸化有机醇广谱细胞保护剂，其体内代谢产物有抗氧化保护正常干/祖细胞不被化疗药物杀伤的作用。能够减少细胞凋亡和刺激骨髓造血祖细胞的生长。若加用EPO和G-CSF则可改善造血，且无明显毒副作用。

　　（2）己酮可可碱（Pentoxifiline） 为黄嘌呤衍生物，可干扰TNF-α，TNF-β与IL-1等因子，减少其在MDS发病中的促凋亡作用。

　　（八）抗血管生成药物

　　沙利度胺（反应停 thalidomide）具有抑制TNF-α的产生和抗血管生成作用，能够有效改善某些MDS患者的细胞减少。用法：150～200mg/d。对改善贫血，减少输血依赖性有一定疗效，骨髓中原始细胞数较少者疗效好。副作用主要有乏力、嗜睡、便秘、水肿、肌肉痛、皮疹等。近来雷利度胺（来那度胺 Lenalidomide）是一种具备抗血管增生和抗肿瘤活性的新一代免疫调节剂，临床试验证实该药对伴5q-染色体异常的输血依赖性低危和中危-1骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤疗效肯定。以外，已有初步研究结果提示其还可用于骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病、淀粉样变性以及华氏巨球蛋白血症等的治疗。

　　（九）免疫抑制剂

　　需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或干细胞移植（SCT），应接受1个疗程抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或环孢菌素A治疗。ATG和CsA：通过抑制Ts细胞来调节MDS的免疫反应，促进MDS造血细胞生长，二者无交叉耐药。CsA同时有免疫抑制、抗凋亡双重作用，并可逆转耐药，对CD4/CD8比值倒置，TCR-α或-β基因重排的患者疗效较好。

　　（十）干细胞移植

　　异基因干细胞移植是目前将MDS治愈的唯一希望。Allo-SCT的适应证是年龄＜55岁，有HLA相合供体的高危和中危患者，对低危患者应严格掌握治疗指征。而非清髓性干细胞移植适用于年龄较大或内脏功能不全的患者。

　　（十一）新药临床

　　（1）达珂（地西他滨DACOGEN® ）：Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。 

　　作用机制独特：胞嘧啶类似物（连接了脱氧核糖）嵌入DNA与NMET不可逆结合逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗MDS目的。 

　　3 天方案

　　15 mg/m2 ，输注3小时以上，每8小时一次，连续3天，6周一个疗程 （每疗程总剂量135 mg/m2） 

　　5 天方案(改良方案，目前临床推荐)

　　20 mg/m2，输注一小时以上，每天1次，连续5天，4周1个疗程 （每疗程总剂量100 mg/m2）至少 3/6个疗程，只要患者持续获益，治疗就应该继续。 

　　（2）喜滴克（尿多酸肽注射液 CDA-2）： 本品是从健康人尿中分离、提取和纯化的含有多种有机酸和多肽的静脉注射剂。主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌、MDS等癌症的治疗，是唯一血液肿瘤和实体瘤的诱导分化剂；毒副作用低，有效改善中晚期癌症病人的生活质量；有效抑制癌症复发转移；有望成为国内治疗MDS的最好药物之一。