自身抗体的发生率　随着生殖免疫学的发展,人们已认识到RSA与自身免疫有关。免疫因素引起的RSA根据病因分为:细胞免疫和体液免疫。体液免疫又包括自身免疫和同种免疫。在自身免疫中ACA与RSA的关系已得到了公认。抗甲状腺抗体和ANA与RSA的关系报道不多。一些不明原因的流产或死胎与抗甲状腺抗体和ANA有关。抗甲状腺抗体是1990年在研究产后甲状腺炎的病因及发生率时,偶然发现抗甲状腺抗体与复发性流产有关。1993年Pratt等发现,复发性流产妇女抗甲状腺抗体比非器官特异性自身抗体的阳性率高。抗甲状腺抗体包括TPOAb和TgAb。TPO是甲状腺微粒体的主要抗原成分,是参与甲状腺素合成的主要酶;Tg是甲状腺素合成的主要场所,两者均属于主要甲状腺自身抗原,TPOAb以IgG1及IgG2亚类为TPOAb与TPO结合后导致甲状腺素合成减少。TgAb包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4其中以IgG2活性最高。TgAb与Tg结合后导致甲状腺细胞破坏。两种自身抗体是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标。Mecacci等[3]研究了69例有早期胚胎丢失、胎儿死亡及先兆子疒间而甲状腺功能正常患者,发现血清中抗甲状腺抗体分别为37・9%、40・9%和33・3%,较对照组14・5%明显升高,差异有统计学意义。而且,他们发现研究组中抗磷脂抗体在抗甲状腺抗体阳性时,其阳性率为26・9%,抗甲状腺抗体阴性时,其阳性率为34・9%,差异无统计学意义。Kutteh等[1]检测了700例有复发性流产史及200例正常人,其血清中的抗甲状腺抗体潍坊市人民医院产科付锦华
的阳性率分别为22・5%和14・5%。我们的研究显示抗甲状腺抗体总阳性率28%,对照组抗甲状腺抗体总阳性率为10%。研究组抗体阳性率及对照组抗体阳性率与文献报道接近。甲状腺抗体阳性时ANA及ACA的阳性率分别为7・9%和2・6%;甲状腺抗体阴性时ANA及ACA的阳性率分别为11・7%和4・3%,两者比较差异无统计学意义,虽然ACA的阳性率无论在甲状腺抗体阳性或阴性时均比文献报道低,但得出的结论是相同的―抗甲状腺抗体是与ANA及ACA无关的,独立的抗体,是影响妊娠丢失的独立危险因素。ANA是一组自身抗细胞核内DNA、RNA、蛋白或这些物质的分子复合物抗体的总称。Stricker等[4]报道复发性流产中ANA的阳性率为28%。我们的研究中发现ANA的阳性率为20%,比文献报道略低。国内林其德等[5]对
301例排除了系统性红斑狼疮的复发性流产的患者进行ACA检测,其阳性率为14・29%。Sheth等[6]调查了178例排除其他原因的复发性流产患者血中ACA( IgG及IgM),其阳性率为26・4%。我们的研究结果显示ACA的阳性率只有8%,比文献报道明显低,原因可能是由于试剂及检测方法的不同。3・2　发病机制　抗甲状腺抗体导致流产的机制:甲状腺抗体升高者可能有潜在的免疫功能异常,虽然甲状腺激素未表现出异常,但甲状腺已受损害,仅处于亚临床阶段。ecacci等[3]认为甲状腺抗体影响了胎盘激素如人绒毛膜促性腺激素及人绒毛膜促甲状腺激素,或者它们与活跃的T淋巴细胞代表了母体免疫系统的改变,从而导致了流产
甲状腺是隐蔽抗原,妊娠期间甲状腺处于高刺激状态[7],而复发性流产患者本身免疫功能紊乱,导致抗甲状腺抗体升高。妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺的微嵌合状态可能导致抗甲状腺抗体对胎盘反应性增高[8],出现胎盘功能降低,流产风险增加,此时患者甲状腺功能未受损害或仅处于亚临床阶段,但产后可能发生自身免疫性甲状腺疾病。动物实验表明注射了人甲状腺球蛋白的小鼠出现抗甲状腺抗体,小鼠甲状腺无病理改变,甲状腺功能正常,但胚胎吸收率增高,胎盘及胚胎的重量减轻均较对照组明显。胎盘组织中发现抗体,胚胎组织中未发现抗体,推测抗体直接导致胎盘的损害[9]。ANA导致流产的发病机制:随着分子生物学理论和技术的发展,发现较多的ANA不是单纯的蛋白质,而是与RNA结合复合物,不少核抗原具有RNA多聚酶的作用,这些抗原对于RNA的转录等起着重要作用。如果产生相关抗体,就可能引起RNA转录的障碍,并影响DNA的复制,最终导致流产。也有人认为ANA可能干扰了细胞的分裂过程而致流产[10]。ACA致病机制:目前较公认的是: (1)ACA与血管内皮细胞的磷脂成分结合,损伤血管内皮细胞,阻止血管内皮细胞释放花生四烯酸,从而PGI2合成减少,引起血管收缩及血小板聚集。(2)血管内损伤使血小板黏附,聚集,释放血栓素A2使血管内皮收缩,血管内血栓形成,引起胎盘及蜕膜血管病变而导致流产。(3)ACA还可与β2GP-1结合抑制其抗凝血活性。(4)抗磷脂抗体也可激活补体,引起炎症反应和血栓形成,
导致流产。3・3　治疗原则　自身抗体阳性者,原则上是抗凝治疗。Galli等[11]认为用低分子肝素与小剂量阿司匹林联合及规范化治疗可使妊娠成功率由原来0~40%提高到70% ~80%。若仅ANA阳性,林其德推荐可用泼尼松5mg/d,至妊娠20周为止,而小剂量阿司匹林服用于整个孕期,妊娠成功率在90%以上[5]。机制是阿司匹林具有抗凝血口恶烷的作用,阻止血小板的聚集,可逆转APA在绒毛组织间导致的凝血过快,降低凝血口恶烷与前列环素的比例,以此增加胎盘的血流,促进胚胎的植入与生长。我们应用小剂量的免疫球蛋白0・2g/kg治疗ANA阳性者已取得了成功。其机制是免疫球蛋白具有抗独特性抗体性能,可与T细胞型独特型抗原结合,也可封闭Fc受体使补体灭活,抑制B细胞功能和增加T抑制细胞的功能。我们应用小剂量阿
司匹林和泼尼松治疗ACA阳性者,其妊娠成功率为80%。抗甲状腺抗体阳性者可用免疫抑制疗法治疗,小剂量免疫球蛋白,也有报道左旋甲状腺素治疗可以降低抗甲状腺抗体阳性者妊娠丢失的风险[12]。我们对于甲状腺抗体阳性再次复查后仍然阳性者,准备妊娠前3个月开始使用泼松和阿司匹林治疗,已取得数例成功。文献报道用泼尼松和阿司匹林治疗甲状腺抗体阳性者妊娠成功率为84・9%[13];用小剂量免疫球蛋白治疗的成功率为95%[4]。我们研究结果表明,抗甲状腺抗体、ACA及ANA与复发性流产有关,抗甲状腺抗体是与复发性流产相关的独立因素,可作为复发性流产常规监测指标。对不明原因的复发性流产患者作这3种抗体的检测,有助于病因的诊断,对抗体阳性者进行治疗可提高妊娠率。