摘要：炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展过程中起重要作用。氧化脂蛋白、脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、肥胖症与感染等动脉粥样硬化的危险因素可启动炎症进程并促进其进一步发展。炎症与它们之间有着紧密的联系。北京军区总医院普通外科崔伟

　　关键词：内皮细胞；炎症；动脉粥样硬化

　　近百年来，脂质是动脉粥样硬化的元凶这一观点已为大多数人所接受。然而，越来越多的研究发现：动脉粥样硬化斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎症细胞浸润，以血管壁积聚大量的单核细胞和淋巴细胞为特征，这提示炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展过程中可能起重要作用。动脉粥样硬化的危险因素包括氧化脂蛋白、脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、肥胖症与感染等，这些因素可启动炎症进程并促进其进一步发展。本文将论述炎症与动脉粥样硬化危险因素间的关系。

　　1.炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展过程中的作用

　　在动脉粥样硬化动物模型中发现，炎症标志物常随着脂质侵入动脉壁一起出现。例如：白细胞作为人类及动物体内防御和炎症的调节因子，在动脉粥样硬化的病变初期即可出现。正常的内皮通常不会引起白细胞的粘附聚集，随着致动脉粥样硬化因素的作用，部分动脉内皮细胞即在其表面分泌能够粘附多种白细胞的选择性粘附分子，如选择素、血管细胞粘附分子（VCAM-1）以及细胞间粘附分子（ICAM-1）。特别是VCAM-1，能在人类或实验动物动脉壁脂肪浸润早期就选择性粘附单核细胞和T淋巴细胞。VCAM-1在动脉粥样硬化的发生过程中常过度分泌，而通过基因工程建立的VCAM-1缺陷鼠不发生动脉粥样硬化的进展[1]。

　　在易于发生粥样硬化的动脉分叉处，粘附分子常常过度分泌。有证据表明：动脉分叉处因遭受湍流而引起粥样硬化的内源性保护机制破坏。例如：不正常的流体切应力可减少其内皮来源的NO产量，这种内源的舒血管分子具有抗炎特性，能限制ICAM-1、VCAM-1等的分泌。流体切应力的改变还可诱导内皮细胞分泌IL-8，在急性炎症和动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥作用[2]。除了破坏正常的保护机制，湍流还可使特定的白细胞粘附分子分泌增加（例如ICAM-1）。动脉壁压力的增加也可以使动脉壁平滑肌细胞（SMC）产生更多的蛋白多糖，通过粘附并氧化脂蛋白颗粒，诱发机体对局部病变的炎症反应[3]。

　　白细胞粘附到内皮以后，就会移行侵入内膜。最近的研究已经确定了一些可能与此过程相关的化学诱导分子，例如：单核细胞化学诱导蛋白-1（MCP-1）可诱导单核细胞积聚到病变的血管内膜。T细胞化学诱导剂也可诱导多种淋巴细胞移行到内膜[4]。侵入到动脉壁以后，血液来源的炎症细胞就会在局部引发并维系持久的炎症反应。巨噬细胞可以通过清道夫受体吞噬修饰或氧化的脂蛋白，转变为泡沫细胞。除了MCP-1之外，巨噬细胞集落刺激因子对促使血中的单核细胞分化成巨噬细胞最终成为泡沫细胞也有一定作用。T细胞可释放炎症细胞因子如γ-干扰素和淋巴细胞毒素（又名肿瘤坏死因子TNF-β）。这些炎症细胞因子能够激活巨噬细胞、血管内皮细胞和SMCs。随着炎症的进展，激活的白细胞和内皮细胞可释放出多种生长因子，如血小板源生长因子（PDGF）、纤维生长因子（FGF）、表皮生长因子样因子（EGF样因子）和转化生长因子β（TGF－β）等等，这些物质能刺激平滑肌细胞和成纤维细胞增殖和迁移，由动脉壁中层进入内膜，并刺激这些细胞生成新的结缔组织，形成内膜纤维肌性增殖性病变，从而使动脉粥样硬化不断加重。在组织中广泛表达的过氧化物酶体增生激活型受体γ（PPARγ）是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的生物学受体，主要是调节脂肪细胞分化、糖稳态。PPARγ作用于过氧化物酶增殖物反应元件(PPRE)，或负向影响如核因子(NF)-κB等其它一些信号传递途径，下调某些致病基因的表达，抑制单核及巨噬细胞功能，减少细胞粘附分子和其他炎症介质的产生和释放，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移；可阻止动脉粥样硬化的过程。在动脉粥样硬化的发生和发展过程中具有重要意义[5]。

　　炎症不仅促进动脉粥样硬化的发生和发展，还可以促进其并发急性血栓。绝大多数引起致命性心肌梗塞的冠脉血栓是由于粥样斑块破裂所致。斑块内激活的巨噬细胞可以产生蛋白水解酶，降解对斑块起保护作用的纤维帽中的纤维组织，使纤维帽变薄弱，破坏斑块的稳定性。斑块内激活的T淋巴细胞产生的γ-干扰素能抑制SMCS细胞合成胶原，限制其更新起加强斑块稳定作用的胶原纤维[6]。斑块内激活的肥大细胞通过分泌肝磷脂蛋白多糖影响SMCS细胞增殖，减少其在斑块内的数目[7]。巨噬细胞还可以产生促凝血和血栓形成的组织因子。炎症调节因子可以通过调节斑块中的巨噬细胞数目来调节组织因子的分泌，这表明动脉炎症和血栓形成之间有着很密切的联系[8]。

　　2.炎症与氧化脂蛋白

　　最近几十年逐渐形成了一种更合理的将脂质和炎症同动脉粥样硬化相联系起来的理论。根据氧化假说，低密度脂蛋白（LDL）通过粘附蛋白多糖侵入血管内膜，随后进行氧化修饰。脂质氢过氧化物、溶血性磷脂、羰基化合物和其他有生物活性的残片大量沉积于斑块中的脂质部分，这些经过修饰的脂质可诱导巨噬细胞和血管壁细胞中粘附分子、化学诱导因子和炎症前期因子以及其他一些炎症调节因子的分泌。动脉壁中脂蛋白微粒的去辅基部分也可被修饰成引起T细胞应答的抗原物质，从而触发体内特异性抗原―抗体免疫应答。在某些实验条件下，使用抗氧化剂可以延缓高脂血症时出现的动脉粥样硬化损害的进展，如COX-2抑制剂可干预由氧化LDL诱导的前列环素、血栓素及炎症因子的产生[9]。

　　虽然LDL氧化假说有许多实验证据支持，但是，其与人类动脉粥样硬化之间的确切关系仍有待进一步证实。分析从人类粥样斑块中提取出来的经修饰过的脂质和蛋白可知：这个结论与体外实验并不完全相符。大多数研究氧化LDL生物效应的细胞培养实验均采用了通过转金属介导的氧化反应，因此这些发现在体内并不一定成立。次氯酸介导的脂蛋白氧化修饰比通过转金属介导的氧化修饰更为接近生理过程[10]，因为白细胞髓过氧化物酶可以在粥样硬化斑块产生次氯酸。旨在验证用抗氧化维生素治疗以改善临床症状的临床实验尚无成功的报告，因此，LDL氧化假说是否适用于人体尚有待于进一步研究。

　　3.炎症与脂代谢紊乱

　　其他脂蛋白微粒如极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白也有潜在的致动脉粥样硬化的特性。这些脂蛋白微粒可以像LDL一样进行氧化修饰。此外，亦有证据表明β-VLDL颗粒自身也可以激活内皮细胞的致炎功能[11]。HDL主要通过其对胆固醇的反向转运来发挥其保护作用，阻止动脉粥样硬化的发生。而且，高密度脂蛋白（HDL）颗粒还可以转运像血小板活化因子乙酰水解酶以及对氧磷酶等可以破坏氧化脂质并阻断炎症前期效应的抗氧化酶，起到防止LDL过氧化的保护作用。

　　4. 炎症与高血压

　　对于动脉粥样硬化，高血压是仅次于脂质的危险因素。有越来越多的证据表明，与动脉粥样硬化相类似，炎症在高血压的发病过程中也起到了重要的作用，因此，高血压与动脉粥样硬化存在病理生理学上的联系。血管紧张素（AⅡ）及其自身的缩血管特性能引发内膜的炎症反应。例如， AⅡ可以诱导动脉内皮细胞及SMCS产生一种过氧化物阴离子DD活性氧。AⅡ还可以使SMCS所分泌的炎症前期因子例如IL-6和MCP-1增加，此外，它还可以使内皮细胞所分泌的白细胞粘附分子ICAM-1、VCAM-1增加[12]。血管紧张素转化酶抑制剂可以在某种程度上阻断这样的炎症前期反应路径，从而使患者受益。

　　5.炎症与糖尿病

　　糖尿病也是动脉粥样硬化的一个危险因素，其重要性越来越为人们所重视。糖尿病的高血糖状态可引发一些大分子进行糖基化修饰，例如，通过添加前聚糖末端（AGE）[13]。被AGE修饰过的蛋白粘附在表面受体如RAGE（AGE受体）上，可以使血管内皮细胞中炎症前期细胞因子如纤溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）、CRP量增加[14]，并启动一些新的炎症反应路径。除了高血糖外，糖尿病状态还可以加重由活化氧和含羰基化合物所引起的氧化效应[15]。与高血压类似，糖尿病与动脉粥样硬化也可通过炎症联系在一起。

　　6.炎症与肥胖

　　肥胖不仅有致胰岛素抵抗和糖尿病倾向，还可以引起脂代谢紊乱从而导致发生动脉粥样硬化。由肠产生的高浓度游离脂肪酸可以经门静脉循环进入肝脏，同时，刺激肝细胞合成结合三磷酸甘油酯的脂蛋白VLDL。VLDL的升高可以通过增加胆固醇酯转运蛋白从HDL向VLDL转化来减少HDL转运的胆固醇。脂肪组织也可以合成TNF-α和IL-6等细胞因子[16]。因此，除了胰岛素抵抗和脂蛋白的作用途径，肥胖也可以依靠其自身来加重炎症反应和致动脉粥样硬化倾向。

　　7.炎症与感染

　　感染可以引发炎症并促进动脉粥样硬化进一步发展，如业已被证实的肺炎衣原体感染[17]。急性感染可以引起血流动力学改变、高凝状态以及纤溶系统改变从而引发心肌缺血事件。慢性血管外感染如齿龈炎、前列腺炎、支气管炎等可以使血管外炎症因子的量增多，加速动脉粥样硬化病变的进展。血管内炎症也可以通过对病灶局部的炎症刺激加重动脉粥样硬化损害的程度。许多粥样斑块中也显示有微生物感染的征象。这些微生物可以释放内毒素和热休克蛋白，从而刺激血管内皮细胞和SMCS产生更多的炎症前期因子，它们还可以促进白细胞的粘附与移行。通过对感染的流行病学调查可知：用直接检测肺炎衣原体，幽门螺杆菌，单纯疱疹病毒或巨细胞病毒抗体的方法，能大致预测心血管疾病发生的危险度。[18]

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