肺高压的发病期可覆盖从新生儿到儿童、成人的任何年龄，其病因学复杂多样，预后也随病因和/或治疗效果而各有不同。特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension, IPAH）较罕见，但预后极差，未经治疗者明确诊断后平均生存期在3年左右。小儿肺高压有与成年人相似之处，但无论是病因学、诊断与治疗等都有一些与成人不同的特征与区别点。上海儿童医学中心心内科沈捷

　　1.定义与分类

　　首先需要了解肺循环高压（Pulmonary Hypertension,PH）和肺动脉高压（Pulmonary Aterial Hypertension, PAH）是两个不同的概念。肺动脉高压目前较公认的是：右心导管测量，在静息情况下肺动脉收缩压30mmHg，或肺动脉平均压>25mmHg（活动情况下>30mmHg），而且肺毛细血管楔压（PCWP）<15mmhg，方可考虑为肺动脉高压。这一标准对儿童和成人都适用；另外，也有一些在临床中使用的经验性指标，如超声多普勒三尖瓣返流速度>2.5m/s（约相当于肺动脉收缩压40 mmHg），或者肺动脉收缩压超过体循环收缩压的1/2，亦可考虑为肺动脉高压。

　　2003年威尼斯WTO会议上对肺循环高压的临床病因学分类进行了修订，主要分为5大类21亚类，包括：（1）肺动脉高压；（2）左心疾病相关性肺循环高压；（3）与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高压；（4）慢性血栓和/或血栓形成性肺循环高压；（5）混合性肺高压。详细可参考“中国医师协会循证医学委员会肺动脉高压诊治专家共识”。儿童中最常见的是先天性心脏病所致的肺动脉高压，新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）虽然也被列入，但有其独特的发病机制。

　　2．症状与体征

　　由于肺高压主要影响右心系统，所以除了肺高压并发疾病的症状和体征外，多数有右心功能不全所致的表现，大多有呼吸困难的主诉或症状，尤其在运动后加剧，有时甚至出现运动诱发的晕厥症状。此外还可伴有乏力，或运动后胸痛等主诉。临床表现因病因学而各有不同，新生儿可表现为紫绀、肝脏肿大，听诊可闻及响亮的第二心音；年长儿还可出现杵状指（趾）等。少数患者以紫绀、咯血、甚至右心衰竭表现如足部水肿等为首发症状。

　　3．肺动脉高压的诊断与评估

　　肺动脉高压的诊断与评估包括以下几个方面（1）首先根据患儿的症状、体征及相关临床表现，考虑肺动脉高压的疑似诊断；（2）对疑似病例进行心电图、X线胸片及心脏超声等检查，确定肺动脉高压的存在；（3）明确肺动脉高压的病因：包括检查血液学指标（如生化、微生物、免疫学等，主要用于结缔组织疾病、免疫系统疾病等鉴别诊断）和肺部结构与功能评价（如肺活量、肺部CT、肺血管造影术等）及其他相关检查（如腹部B超排除门脉系统异常等）；（4）肺动脉高压的评估：可进行运动如6分钟步行测试评价患儿运动耐量、WHO肺动脉高压功能分级评估心功能状态、右心导管术检测血流动力学来帮助判断肺动脉高压的严重程度和性质；急性血管扩张反应试验（WHO推荐腺苷、吸入性前列腺素，国内也有采用妥拉苏林）评价药物的潜在治疗效果。根据我们的经验，每一个怀疑肺高压的患儿，胸片、心电图、心脏超声、腹部B超、胸部CT是基本的检查项目，右心导管术是诊断肺高压不可缺少的金标准。

　　胸部X线可以观察到严重肺动脉高压时肺动脉主干扩张、而外周肺小血管数目减少导致外周肺血少的现象；因X线的显示结果有时并不是很精细，容易造成漏诊。心电图是判断右心室肥厚敏感而有效的指标，对于初次诊断为严重哮喘的患儿，常规进行心电图检查可帮助排除IPAH。心脏超声是临床上肺动脉高压诊断最常用的技术，可证实肺动脉高压的存在，亦可发现或排除一些导致肺动脉高压的先天性或继发性的原因如室间隔缺损、心肌病、肺静脉异常回流流或狭窄等；还可测量三尖瓣返流的速度，及其它如右室功能指标、心包积液等。6分钟步行试验（6MWT）可作为评价肺动脉高压时患儿的运动耐量和氧饱和度的一种标准化方法，简单易行，大部分年长患儿（3岁以上）都可以进行。心导管术是诊断肺动脉高压的金标准，可直接准确测量肺动脉压力，还可间接计算肺血管阻力（PVR），帮助判断肺动脉高压的可逆与否；对于合并有左向右分流的先天性心脏病，可帮助判断手术后肺动脉压力是否可逆，或者特发性肺动脉高压的预后。

　　4．遗传学研究

　　目前已认识到IPAH患儿及家庭成员中存在遗传因素。大约8%的病人有家族性肺动脉高压病史，相关的致病基因正在或已被确定。比较肯定的有BMPⅡR以及ALK-1等与TGF-β信号通路有关的受体基因,BNPR-2也被证明与IPAH有关；所有这些都与SMAD信号系统有关，而SMAD的磷酸化在心脏发育的过程中有非常重要的意义。对于继发性肺动脉高压，目前尚未有更多的证据说明有遗传因素的存在。

　　5．肺动脉高压的治疗

　　WTO按照NYHA心功能分级的方式进行了肺动脉高压的心功能分级。肺动脉高压心功能Ⅰ级为正常，心功能Ⅱ级为治疗起点。无论成人或儿童，治疗原则是相似的，除了对已知的病因进行治疗，多数包括综合治疗如强心、利尿、吸氧和抗凝等以及根据扩血管试验反应结果而选择的治疗方法。对于血管扩张反应阳性（肺动脉压力或PVR下降20%以上，临床仅10%左右患者阳性）者，可长期口服钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers,CCBs），并定期进行再评估；对于血管扩张反应阴性者，可根据心功能进行分级治疗，心功能Ⅲ级者可采用前列环素（类）药物或内皮素（ET）受体拮抗剂如博沙坦（Bosentan）等治疗，部分服用CCB失效者也可转入此类；心功能Ⅳ级者可采用前列环素（类）药物和ET受体拮抗剂联合治疗，也可联用磷酸二酯酶抑制剂如西地那非（Sildenafil）等，部分心功能Ⅲ级治疗无效者也可采用此方案；心功能Ⅲ级或Ⅳ级治疗无效者最终可选择的是外科手术如房间隔造口术、肺移植或心肺联合移植。目前我国仅有Bosentan和吸入性Iloprost被正式批准进入肺动脉高压的临床治疗；也有一些医疗单位在使用Sildenafil，并取得了一定疗效。另一个值得一提的是有些单位常用的扩血管药物卡托普利，仅有部分动物实验表明对肺动脉高压有效，这在循证医学中属于最低级别的依据，不宜作为常规采用；而且由于它扩张体循环的作用大于扩张肺循环的作用，在先心病肺高压中可能加重右向左分流。

　　    1）综合治疗：利尿剂可以减轻右心功能不全过多的容量负荷；地戈辛可增加心输出量，对右心功能不全和心排量减低的肺动脉高压有效，但目前的临床经验尚不多。低氧血症可能引起肺血管收缩，加重肺动脉高压，因而对于动脉血氧浓度在90%以下、尤其有夜间阵发性呼吸困难者，可给予吸氧治疗，但对于Eisenmenger综合征是否适于氧疗，目前还有争议。抗凝剂主要用于IPAH的患儿，因其有微血栓形成的机制，亦可用于右心功能不全或长期静脉药物治疗者，常用的有华法令（Warfin）、阿斯匹林，长期使用应评估其风险/效益比。另外，合理使用镇静剂，可预防肺动脉高压危象的发生。

　　    2）钙通道阻滞剂：Nifedipine在肺动脉高压治疗中的应用由来已久，至今仍被用来鉴别血管扩张反应性，有效者可使PVR降低20%左右。大约有5~10%的特发性肺动脉高压的儿童或成人患者使用Nifedipine效果很好，不需要其他药物。但也有部分病人使用Nifedipine的前几年效果很好，然后突然无效，转而需要添加其他药物。其他用于肺动脉高压治疗的还有Diltiazem、Amlodipine等。

　　    3）NO：NO具有可以直接气道吸入、剂量容易控制的特点。先天性心脏病术后的患儿可能仅仅需要3~10ppm的极低剂量NO吸入；同样，对于新生儿持续性肺动脉高压，NO吸入也是一个非常好的选择。缺点是不便于家庭中的长期治疗。

　　    4）前列环素（类）药物：PGI2可直接作用于肺血管平滑肌细胞，增加其cAMP水平，从而降低PVR；还可用于NO无效或耐受的病人，以及撤除NO的过程作为替代治疗。PGI2有各种剂型，但目前静脉用PGI2的经验较多，是目前公认的较好的治疗方法之一。对于严重IPAH的病人，可作为治疗起点药物，也是评价其他治疗方法效果可供比较的金标准，但应在有经验的医疗单位使用，以避免其严重的副作用，同时其药物性能在室温下不稳定及半衰期短也限制了其临床应用。Triprostinil可供皮下注射，具有药物代谢的半衰期较长、剂型较稳定、不需要冷藏等优点；但由于给药后局部的疼痛，使之难以被患儿所接受；其静脉制剂正在研制中。Berapost是一种口服剂型，儿童的依从性较好，但较静脉剂型的前列环素，其效果相对要差。吸入型Iloprost比较容易给药，副作用较轻，但给药时间较频繁（每2小时1次）以及给药剂量难以保证，也限制了它在儿童病人中的应用。

　　    5）磷酸二酯酶抑制剂：西地那非（Sildenafil）是作用于NO通路的一种磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂，许多同类的其他药物正在临床验证中，包括Zaprinast，甚至Ⅰ型磷酸二酯酶抑制剂，但其目前的临床经验还非常有限。这些药物可以增加内源性NO的产生，可应用于ICU病房的转出或逐步撤除高浓度的吸入性NO替代治疗。缺点是作用持续时间非常短暂，不能用于长期、单一的药物治疗，且可引起记忆减退及视力模糊等副作用。

　　    6） 内皮素（ET）受体拮抗剂：双重内皮素受体拮抗剂（抗Eta及Etb受体）博沙坦（Bosentan）已被证实对特发性肺动脉高压（IPAH）的患儿有肯定治疗作用，而且似乎对Eisenmenger综合征的成人也有一定效果，但它对先天性心脏病及高肺血流所致肺动脉高压的作用还有待于评估，且长期使用有比较明显的肝脏损害副作用。另外，一些新的内皮素受体拮抗剂正在临床验证中，如Sitaxsentan，是一种新型Eta受体拮抗剂。

　　    7） 体外膜肺（ECMO）：自从NO吸入广泛应用于临床以来，因严重肺动脉高压而使用ECMO的情况已经很少；但依然可用于其他方法无效的病人，尤其是因呼吸道疾病而加重的肺动脉高压或伴有严重先天性心脏病需要紧急手术的病人。

　　    8）外科手术：房间隔造口术（Atrial Septostomy）是通过建立一个右向左分流的通路，减轻右心负荷及增加体循环血容量，由于风险较大，仅用于肺动脉高压危象、终末期肺动脉高压及等待肺移植过程的姑息治疗。肺移植或心肺联合移植通常被当作是最后的治疗手段，由于受供体来源不足、并发症多、风险大等缺点，因而不是每一个终末期患者都适合进行。

　　6．先天性心脏病中的肺动脉高压

　　1） 左向右分流型先天性心脏病：

　　肺动脉高压的严重程度多取决于分流量的大小、心脏缺损的类型。房间隔缺损（VSD）较少引起严重的肺动脉高压，如果一个年幼儿童患有ASD的同时出现了严重的肺动脉高压，须警惕合并IPAH或肺静脉狭窄等的存在；而巨大室间隔缺损（VSD）的患儿可以在2岁前即出现肺血管的器质性病变，合并大血管错位者大部分在出生9个月时即失去手术时机。

　　2）大血管转位：

　　大血管转位合并VSD的儿童肺血管病变进展迅速，可以归因于高分流及高肺动脉压力。令人难以理解的是，一些室间隔完整、肺动脉压力较低的患儿，即使及时接受了纠治手术，仍然出现严重的肺血管病变；其机制目前还不清楚。

　　3）肺静脉高压：

　　一些肺动脉高压是由肺静脉压力增高所致。如二尖瓣狭窄，由于肺血回流受阻，可引起严重的肺动脉高压，但可随着手术纠治而逆转；扩张性心肌病也可由于左心房压力增高而导致肺动脉高压。较棘手的难题是肺静脉狭窄，可由肺静脉回流异常本身引起或手术后并发症，可在术后立即出现肺动脉高压危象。

　　4）手术后肺动脉高压：

　　对于伴有先天性心脏病的肺动脉高压，及早手术治疗是降低患儿病死率的最好方法；随着现代重症监护水平的提高，以及术后一氧化氮（NO）及其他肺血管扩张剂的应用，术后肺动脉高压的发生率较20年前已明显降低，良好的机械通气、供氧及辅助药物的治疗，将有助于保持肺动脉平均压在正常的范围；但对于一些合并IPAH的患儿，外科手术可能加速肺血管病变的发展。

　　肺动脉高压领域近年来出现了不少进展，一些新的治疗药物正纷纷出现，除了上述已进入临床阶段的药物，目前正在研究中的还有Rho激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等药物，使肺动脉高压及其所致肺血管病变的治疗甚至逆转出现了很大的希望，IPAH病人的平均生存年数较以前可延长1倍；但还应该看到，目前真正适用于儿童肺动脉高压治疗的药物还非常有限，费用也非常昂贵，因此需要广大成人内科、儿科医生（包括心脏、呼吸、新生儿等）及科研工作者的不断努力。