病毒性非典型肺炎－－－陶仲为

1、病毒性非典型肺炎的病因及病理

成人时期病毒引起的非典型肺炎(非典),主要见于流行性感冒病毒A及B,腺

病毒,副流感病毒及呼吸合胞病毒(RSV)占社区获得性肺炎(CAP)的8%,由病毒和细菌混合感染的则更多。CAP病毒性肺炎(Com-munity-quired viral pneumonia)中50%以上是由流感病毒A和RSV引起,余外较少见的或在免疫功能低下时如慢性消耗性疾病、脏器移植、骨髓移植等并发的则由单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、带状疱疹水痘病毒、麻疹病毒、鼻病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、EB病毒等引起。山东省胸科医院结核内科郭新美

非典有别于典型肺炎,典型肺炎是指病变性质为整个肺段、肺叶实变,可由胸片表现出来,常由细菌引起,尤其是肺炎链球菌;而非典则指非整个肺段、肺叶的肺实质浸润,或呈肺间质炎性浸润,可局限或多发分布的肺炎征象。1950年我刚步入临床工作,当时的肺感染有肺结核、非典型肺炎、大叶性肺炎(即典型肺炎,多为肺炎链球菌性肺炎)和肺脓疡等。非典病因有病毒、支原体、衣原体、细菌、真菌、立克次体、寄生虫等,其中以病毒和支原体为常见,即病毒引起的肺炎常呈非典表现。虽然引起肺炎的病毒较多,但其病理改变大多相似,即当病毒侵入下呼吸道后,导致小支气管、细支气管上皮产生水肿、充血,继之坏死、脱落,粘液分泌增多致细支气管堵塞,部分堵塞时致肺气肿,完全堵塞则肺不张,在支气管周围有单核细胞浸润,随后炎症蔓延至肺泡,发病1周时肺泡内充满脱落的Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞、白细胞和水肿液,有时可见胞浆和核内包涵体,由于Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤致表面活性物质减少、有透明膜,可形成肺不张,有的病毒非典病例亦有肺实质毛细血管受累。恢复期时患者体内动员防御机制(host defenses),肺内产生高浓度干扰素,并在感染第3天下呼吸道分泌物中即出现特异性抗病毒抗体,同时病变部位细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes)增多,以及免疫细胞释放介质等以进行修复;部分病人可因病毒造成的免疫抑制使巨噬细胞、中性粒细胞的功能减退而继发细菌感染。

2、病毒非典的临床表现和诊断

成人病毒非典起病时常仅有上呼吸道感染征象包括发热、鼻塞、咽疼,继之迅速发展至下呼吸道和肺则干咳,或有少量白粘痰,或痰带血,胸闷紧,呼吸困难、急促,憋喘,重时有紫绀,甚至呼吸窘迫,呼吸衰竭。轻症时肺无异常体征,较重时在病变部分或双侧肺底有水泡音和捻发音,亦可有哮鸣音;整个病程随病情轻重、胸片的肺浸润范围而定,通常2~6周。胸片的征象随病毒种类、感染和人体免疫反应程度、病情进展速度不同;(1)双肺纹理增粗、模糊;(2) 1侧肺局限性小片状阴影至双肺多发的片状影;(3)分布在肺周边斑片影或肺门向外浸润的片状影,阴影可变化较快,或有迁移,呈肺水肿征象;(4)弥漫性肺间质、肺泡浸润,形成的网格、粟粒状或斑点状阴影。以上改变亦可混合存在。

2003年病情较重的SARS有些类似1993年夏季美国西南部出现的一种呼吸道暴发性疾病,呈发热、头痛、肌痛、咳嗽、呼吸困难、胃肠不适等流感样病情,继之呼吸衰竭,胸片呈进展迅速的非心源性肺水肿征象病死率达76%,且83%死于出现症状后9天内,临床需和CAP和肺水肿鉴别,尸解示肺组织在肺泡内水肿有少许中性粒细胞、无病毒包涵体,并从肺内分离出汉坦病毒(Hantavirus),当时以汉坦病毒性肺综合征(Hantavirus pulmonary syndroms,HPS)报道见NEngl J Med,1994;330:949,继之回顾在1978年和1983年亦有2例死于汉坦病毒所致的非心源性肺水肿,但未引起流行,此后陆续在美国28个州,以及美州的加拿大、巴西、阿根廷、欧州的德国、瑞典、比利时均有此病发生,我国是流行性出血热的高发区,今后亦应警惕对以肺作为原发靶器官的HPS发生。近年医生认为HPS是由病毒介导的免疫反应致肺毛细血管内皮细胞通透性增强而发生肺泡和肺间质水肿,故临床表现呼吸窘迫、呼吸衰竭和胸片肺水肿征象。此次变异的冠状病毒(novel coronavirus)引起的严重急性呼吸综合征(SARS)亦表现有临床病情发展迅速、变化快的特点,如香港中文大学威尔斯亲王医院对SARS胸片报道中有2例均为男34岁,发热、寒颤、肌酸疼,其中1例入院第7天胸片示右下肺片状影,2天后右肺病变增大,左肺亦出现病变,再过4天病变基本吸收,另例第2天左上肺片状影,5天后左上肺病变有吸收,但左下肺、右肺出现片状影,再过7天基本吸收。故这种影

象变化难以用单纯炎症解释,亦应符合毛细血管通透性增加的肺水肿改变,SARS虽和HPS病原不同,但临床表现在一定程度上类似,且SARS也以综合征命名。

实验室诊断:(1)病毒分离:无症状和恢复期非典患者病毒很少培养阳性,有急性感染的鼻涕、鼻咽喉拭子,尤其支气管分泌物,肺活检标本培养阳性率高,而大便、尿、血等非呼吸道标本则阳性率低;(2)快速检查;直接免疫荧光技术,用荧光素标记特异性的抗病毒1gG,以检测鼻咽、支气管分泌物、肺组织的细胞内病毒抗原;间接免疫荧光技术,用荧光素标记的抗免疫球蛋白IgG的抗体(抗抗体),以检测抗体与病毒的结合物,即检测病人的抗体;酶免疫检测(Elisa),用酶标记抗原或抗体,以检测标本内的抗体或抗原;PCR、生物芯片及组织原位杂交,以检测病毒抗原。

临床诊断:(1)非典可散发,如为流行则有患者接触史;(2)临床有呼吸道感染征象;(3)胸片或CT片示肺炎性浸润;(4)有关病毒感染的实验室检测阳性,白细胞正常或偏低;(5)抗生素无效。

目前SARS诊断受重视,多数医院尚缺乏实验室金标准,故应在非典的临床诊断基础上作好鉴别诊断：

(1)普通感冒,亦会病毒引起,临床以流涕、咽疼、咽干痒等上呼吸道感染为主要表现,下呼吸道病情不明显,病程常在1周左右,和SARS病程长,下呼吸道为主要病情不同;

(2)大叶性肺炎(或典型肺炎)常由肺炎链球菌引起,病情重者为暴发型肺炎、休克型肺炎,胸片呈大叶肺实变,胸膜时有受累,病程为1个月,抗生素有效,而SARS为变异冠状病毒引起,病情重者为ARDS和呼吸衰竭,胸片呈多发片状或间质炎症征象,罕有胸膜受累,抗生素无效。

(3)肺结核,和SARS病原不同,结核较SARS病情缓慢,胸片影象除血行播散者外,病变发展慢而固定,并可有空洞、钙化、纤维化、胸腔积液,故和SARS不同。  

(4)肺水肿,SARS有感染表现,可引起非心原性肺水肿但心衰病情不著,和心衰引起的肺水肿不同;无理化物质吸入史,可和理化吸入引起者鉴别。另外,SARS无药物过敏和药物肺损伤史,亦不存在慢性肾炎、尿毒症等引起肺水肿的慢性病。

3.病毒非典的治疗

抗病毒治疗,对RNA病毒感染中的流感病毒A应采用金刚烷胺0.2口服日1次或金刚乙胺0.3口服日1次,老人减量为1/2~2/3,均用5天;对其他RNA病毒如RSV、副流感病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、汉坦病毒等则用利巴韦林(病毒唑)抑制DNA、RNA的复制,剂量500 mg于10%葡萄糖静滴q8 h,3~5日。对DNA病毒感染如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等采用阿昔洛韦(无环岛苷)抑制DNA合成,剂量5~10mg/kg,静滴q8h,7~10天,对疱疹的皮肤、粘膜病变可外用疱疹净,无环岛苷;巨细胞病毒感染则需用更昔洛韦5mg/

kg静滴bid,14~21天,再qd5~7天,如病人不能耐受则用膦甲酸钠静注60mg/kg q8h21天,或更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗。另外,抗病毒治疗可选用α干扰素抑制病毒蛋白转译、在病毒繁殖期有效,剂量为500万U肌注,每周3次;恢复期血清,或高价免疫血清(羊)肌注,用前需作过敏试验。

最后探讨有关病毒非典包括SARS对皮质激素的应用,据我以往经验用与不同激素应按病情而定,曾遇1例水痘肺炎,明显高热、干咳、胸闷，予以阿昔洛韦8mg/kg静滴q8h,α干扰素300万U肌注q0d,1周后体温由39.5℃降至38℃,自觉症状减轻,仅阵发性干咳仍重,乃加用甲基强的松龙160 mg静滴qd后干咳减轻,但3日后出现黄疸,恶心、吐和头痛,体温再度升至39℃,考虑病情进展与激素促使水痘病毒累及肝脏(水痘性肝炎),即停激素并将α干扰素改为500万U肌注qd,1周后病情控制,黄疸消退。香港威尔斯亲王医院对SARS病人以56例病程在第1周时用激素和56例病程在第2周时用激素进行疗效对比,结果疗效相似,但第1周应用激素的并发症多,故提出第1周为病毒繁殖期用激素对感染不利,而第2周应用激素则有利于降低病毒引起免疫反应造成的损害。我的体会是不应仅按病程,如1993年美国发生的HPS病人中83%是在出现症状第9天内死亡,虽然SARS和HPS病毒不同,但引起死亡的急促病情相似,故有借鉴价值,即用激素的指征应按出现过度免疫反应所致的胸片病变迅速进展和出现呼吸衰竭、ARDS的病情,且应大剂量冲击即采用甲基强的松龙250 mg静滴Bid或氢化考的松200 mg静滴Bid,酌情应用3~6天,再继以常规剂量。这种剂量和香港报道利巴韦林8 mg/kg

静滴q8h,与氢仅考的松4mg/kg静滴18h渐减为200mgq8h联用,或与甲基强的松龙240~320 mg静滴qd联用相一致。我体会治疗病毒非典的抗病毒治疗应及早,对有过度免疫反应的激素治疗亦应及早,以及时控制病变的发展,有益于改善病情和降低病死率。但无过度免疫反应病情时则不宜用激素以免抑制有益的人体免疫反应。对并发细菌感染时应采用抗生素治疗,重度患者应用呼吸机指征时应及时采用。