肯尼迪病基因诊断及临床特点

　　谢曼青 李晓光 崔丽英 作者单位：100730 中国医学科学院北京协和医院神经科 通信作者：李晓光

　　 北京协和医院神经科李晓光

　　摘要：目的：总结肯尼迪病的临床特点，以加强对此病的认识，减少误诊漏诊率。方法：所有12例男性患者均经基因检测确诊，收集其临床资料并总结其临床特点。 结果：经基因检测12例确诊患者的雄激素受体基因第一外显子CAG重复序列均大于40个，波动在43~57个。12例患者均以肢体无力起病，病程进展缓慢，1例死亡患者病程达14年。结论：肯尼迪病是一种进展相对缓慢的系统变性疾病，其遗传方式、临床及自然病程有显著特点，确诊要根据基因检测结果。本研究发现起病年龄与CAG重复个数呈负相关。

　　关键词：肯尼迪病；雄激素受体基因

　　         Clinical features and genetic diagnosis of Kennedy Disease

　　ABSTRACT：Objective To study the clinical features of Kennedy Disease, to further understand and diagnose it . Methods All of the 12 patients were diagnosed by gene test, the clinical data were collected and summarized. Results The number of expanded CAG repeats of the 12 patients ranged from 43 to 57. The first symptom of all of these patients was the weakness of their limbs. The progression of the disease was kind of slow. One of the patients died from pneumonia, and the whole disease course lasted for 14 years. Conclusions Kennedy disease is an adult onset degenerated disease with much slower clinical progression, which has its own characteristic inherited pattern and natural clinical course. It can be definitely diagnosed by gene analysis. And the CAG repeats were inversely correlated with the age of onset according to our data. (r=-0.756, p<0.005).

　　Key words: Kennedy disease; androgen receptor gene

　　肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，由雄激素受体（Androgen receptor, AR）基因第一外显子CAG重复序列异常扩增所致，X 连锁隐性遗传[1]。下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床对此病国外报道较多，国内报道较少。

　　一、对象

　　12例患者均为作者医院门诊或住院男性病人，经基因检测确诊，CAG重复序列数均 > 40个。就诊年龄波动在36~62岁，平均（46.4±6.6）岁。

　　二、方法

　　1、雄激素受体基因外显子分析

　　采集患者的新鲜抗凝血清标本，每例采集4ml（血常规管2管）。短期-20℃保存，长期-80℃保存。从研究对象的外周血的白细胞中提取基因组DNA。PCR扩增患者AR基因的1号外显子，上游引物序列：TCCAGAATCTGTTCCAGAGCGTGC；下游引物序列：GCTGTGAAGGTTGCTGTTCCTCAT[1]。扩增后产物进行1.5%琼脂糖和6％变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分析，阳性可疑样本纯化后测序分析，明确CAG三核苷酸的重复个数。

　　2、收集患者的临床资料，分析、总结其临床特点，并探索基因型和表型关系。

　　三、结果

　　本研究的12例患者，CAG重复序列波动在43~57个，平均（49.8±3.6）个。以下肢力弱起病的共有9例，以四肢力弱起病的共有2例，以上肢力弱起病的有1例，平均起病年龄（40.4±7.1）岁。就诊时病程波动在1~14年，超过5年的有7例，平均病程（6.0±3.4）年。球部及呼吸肌明确受累的1例，球部症状在其起病14年后出现。5例患者（病例2、4、6、7）有手部震颤史，最短4年，最长20年。5名患者追溯到家族史，2名为兄弟，2名为外公，1名为其母亲的舅舅，符合肯尼迪病X连锁隐性遗传的特点。5例有感觉障碍。2例有男性乳房发育（病例6、9血清睾酮水平↓，病例7血清睾酮水平正常）。6例伴有脂肪肝。2例伴有糖尿病。血清CK普遍升高，平均901.7U/L。肌电图多数提示为广泛神经源性损害。有3例患者行肌活检：均表现为神经源性改变，其中一例合并肌源性损害。详见表一：