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脓胸相关淋巴瘤

www.cnkang.com  2007-4-16 10:51:00  中华康网

     1 组织来源及发病机制

  PAL为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin?s lymphoma, NHL)。免疫组化标记显示PAL中B淋巴细胞单克隆性增殖,并含有EB病毒DNA和EBV潜膜蛋白(Latent membrance protein, LMP)。所以EBV可能在本病的发生、发展中起很大作用。但确切的发病机制还不十分明了。各地学者就PAL的发病机制提出了一些观点,其中,涉及到的有IL-10〔2〕、IL-6〔3〕、p53〔4〕、bcl-2〔5〕、术后放疗与化疗等〔6~10〕。

  2 临床特点

  2.1 年龄,性别与好发人群 据文献统计,迄今文献报道PAL病例193例,多发于中老年人,患者年龄54~73岁(平均64岁),男性162例,女性31例,男女比5.2∶1。多为日本人。它发生在长期(22~50年,平均38年)脓胸的患者。据Ascani等〔11〕统计,西方国家至今只有6例报道,中国大陆无报道,但国外报道过2例台湾患者〔5,12〕。即使在日本,PAL的发病率也很低。Ibuka等〔6〕统计在长期脓胸患者中只有2.2%的人会诱发此病。但他们却是普通日本人发病率的3 000倍〔7〕。

  2.2 症状、体征及发生部位 PAL临床表现主要有胸痛、肩痛、发热及体重下降,部分有呼吸困难〔13〕和胸前区局部隆起〔14〕,有时皮肤有瘘管形成〔15〕。实验室检查:血中白细胞量中等,其中以中性粒细胞增多(占82%)为主,血小板计数251×109/L,红细胞沉降率上升(1 h内111 mm和2 h内133 mm),C反应蛋白升高(滴度10.5),结核菌素实验阳性(20倍于50 un),但痰液及病灶处无结核杆菌。病人体内有高滴度抗EBV抗体、抗病毒衣壳抗原(VCA)抗体(IgG)和EBNA抗体。手术切除后VCA(IgG)很快下降〔6〕。尿素氮(BUN)与谷丙转氨酶(GPT)的水平升高可提示病情恶化〔16〕。X线片可见厚壁慢性脓肿。CT可见慢性脓胸伴钙化点,胸壁上有不同密度区域,脓肿壁上有一低密度块影。无淋巴结病变。MRI是唯一可以对脓胸与肿瘤进行鉴别诊断的技术〔15〕。气管内窥镜显示,所有气管树管腔都因外在压力而变扁,变窄〔14〕。瘤体定位,28例在胸膜上,5例在近胸膜的肺上,4例胸膜和肺上都有〔17〕。

  3 病理学特点

  3.1 眼观 PAL是实体瘤,体积较大,长径可达15 cm,肿瘤无包膜,境界不清,呈灰白色,质地柔软,切面见明显出血、坏死灶。肿瘤常侵犯周围器官,与脓肿壁紧密相连。胸壁纤维化并有不同程度钙化,脓胸壁上见灰黄色质脆物质〔13〕。胸部软组织与肋骨均遭不同程度的破坏。

  3.2 光镜观察 组织学显示为高度恶性的非霍奇金淋巴瘤。肿瘤细胞多数由弥漫性多形性大B细胞组成。细胞大而圆,胞浆丰富嗜碱性,有一大的囊泡状核,核偏心,有一个或几个明显的核仁。可见大量核分裂象。肿瘤也可以是免疫母细胞和浆细胞占优势,免疫母细胞有丰富的嗜碱性或透亮的胞浆,核大,核仁清晰,有时一个或几个核仁伴多叶核。肿瘤细胞间夹杂有小淋巴细胞,嗜酸性粒细胞和组织细胞。有大片肿瘤性坏死。肿瘤细胞浸润并延伸到胸膜下和胸壁,引起胸膜纤维性增厚。肿瘤周围组织广泛纤维化,表现为无细胞透明的间质,无结核样肉芽肿结构。少数由T细胞发展而来PAL主要由小淋巴细胞浸润占优势,伴有散在分布的组织细胞和大淋巴细胞,后者有椭圆的大核仁,核分裂象易见。肿瘤组织中可见多量小淋巴细胞浸润,其核相对大而圆,核膜粗糙,核仁明显,也可见肿瘤性坏死。复发时以典型的核大而圆的大B淋巴细胞浸润为主,并混有散在分布的T淋巴细胞。

  3.3 免疫组化与分子生物学研究 肿瘤细胞CD20和/或MB-1阳性,而不表达CD3和CD45RO,证明PAL为B细胞淋巴瘤。少部分肿瘤细胞CD20或MB-1阴性〔4〕。其它免疫组化标记还有CD2阳性,而CD19、CD3、CD4、CD8、CD30均阴性。在一些病例中CD21、CD3d-或EBV-受体为阳性。一般PAL含有EBV DNA。PAL表达EBNA-2和其蛋白产物,此抗原作为细胞介导的免疫应答靶分子。PAL有一条显著的EBV DNA附加体,并具有特殊的、一定数量的末端重复,显示是由EBV感染的细胞增殖而来。PAL也表达EBV LMP-1、EBNA-1或EBER-1。

  经BamHI消化研究DNA TCR β基因,显示两条淡的重排基因条带。有的病例经BamⅢ和HindⅢ消化后有不成比例的重排片段,提示肿瘤相伴随不同的克隆,另外只有PAL表达c-fgr mRNA,这是一种表达受EBNA-2调控的原癌基因。所有PAL都可表达LMP-1和bcl-2。偶见表达RNA转录的直接早期基因产物EBV BHLZ-1〔5〕。

  在前面提到的小淋巴细胞占优势的PAL中,检测显示CD3(+)/CD4(+)或CD3(+)/CD8(+),证明为T细胞表型。这种PAL中重排TCR-β和重组免疫球蛋白重链J(IgJH)和EBV感染细胞单克隆占优势。原发的小淋巴细胞中不存在EBER-1,IgJH重排也弱,而在复发的大细胞PAL中,LMP1和EBNA2为阳性,IgJH重排较强。

  4 鉴别诊断

  4.1 原发性心脏淋巴瘤 肿瘤位于心外膜壁上,常侵犯左侧动静脉,但不侵入心腔内。心脏周围形成空腔,内含血性液体。肿瘤有时会直接浸润胸肺引起渗出。肿瘤细胞为大的、异形淋巴细胞,其有圆形囊泡状核,有明显的核仁和丰富的嗜碱性胞浆。瘤细胞CD20、CDW75、μ重链、λ轻链阳性,CD3、CD45RO、LMP-1阴性,说明心脏淋巴瘤是B细胞系。但有时也检出为T细胞系。心脏淋巴瘤未测出EBV LMP。说明其与EBV感染无关〔18〕。

  4.2 人体腔高度恶性淋巴瘤(body cavity based high lymphoma, BCBL) 也称原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)〔19〕,是由人类免疫缺陷病毒(HIV),人类疱疹病毒(HHV)-8(或卡波西肉瘤疱疹病毒)和EBV三者协同致病。大部分在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)基础上发生、发展。BCBL也为NHL。早期发生在肺损伤处,即在肺空洞内容液体物质中生长〔9〕。70%为高度恶性淋巴瘤(由小的、未分化的淋巴细胞或大的免疫母细胞、浆细胞组成),30%为中度恶性淋巴瘤(广泛的大细胞)。镜下可见肿瘤细胞大,多形性,可为圆形或椭圆形,胞浆嗜酸性或嫌色性,量可多可少,核规则、大而圆,有一个或几个明显的核仁。多核巨细胞散在分布。可有类似霍奇金病的Reed-Sternberg细胞。常见核分裂象。瘤细胞表达CD30,可表达单一免疫球蛋白和/或B细胞-限制相关抗原,但大多为无特征性表型。基因水平检测出N-ras、K-ras、c-myc、bcl-2和p53异常。

  5 治疗与预后

  目前PAL还没有特殊疗效的治疗方法。一般预后差。发病后1~144个月(平均8个月)死亡。Nakajima等〔20〕手术切除治疗中,PAL局部肿瘤切除术与普通慢性结核胸肺病变切除术相同。由于PAL易通过胸部渗出液转移,因此行肿瘤根治性切除,辅以特殊部位切除,对于PAL的治疗是非常必要的。Nakajima等〔20〕行肿瘤切除的同时,5例行胸廓切除,4例行横膈膜切除,2例行腋窝淋巴结清扫,并均行降主动脉、食管、肝、左肾上腺外膜的切除。术后,2例合并严重的并发征,1例为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)并于术后4天死亡,1例发展成急性呼吸衰竭和MOF。其他9例术后恢复良好,仅局部见有小脓肿复发。存活的10例中只有1例27个月后死于淋巴瘤复发。根据Kaplan-Meier法,10例5年生存率为85.7%。但在未切除肿瘤的对照组中无一人存活1年以上。目前对监测抗EBV抗体滴度的作用已引起关注。抗-EBV抗体滴度的升高可以预测PAL的发展和病变的恶化,在病变早期使用抗病毒药等措施,例如acyclovir或免疫调节药物(α-干扰素和γ25球蛋白),或许可以抑制EBV感染的B细胞克隆性增殖,即抑制了PAL的发展。

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