脓胸相关淋巴瘤

     1　组织来源及发病机制

　　PAL为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin?s lymphoma, NHL)。免疫组化标记显示PAL中B淋巴细胞单克隆性增殖，并含有EB病毒DNA和EBV潜膜蛋白(Latent membrance protein, LMP)。所以EBV可能在本病的发生、发展中起很大作用。但确切的发病机制还不十分明了。各地学者就PAL的发病机制提出了一些观点，其中，涉及到的有IL-10〔2〕、IL-6〔3〕、p53〔4〕、bcl-2〔5〕、术后放疗与化疗等〔6～10〕。

　　2　临床特点

　　2.1　年龄，性别与好发人群　据文献统计，迄今文献报道PAL病例193例，多发于中老年人，患者年龄54～73岁(平均64岁)，男性162例，女性31例，男女比5.2∶1。多为日本人。它发生在长期(22～50年，平均38年)脓胸的患者。据Ascani等〔11〕统计，西方国家至今只有6例报道，中国大陆无报道，但国外报道过2例台湾患者〔5，12〕。即使在日本，PAL的发病率也很低。Ibuka等〔6〕统计在长期脓胸患者中只有2.2%的人会诱发此病。但他们却是普通日本人发病率的3 000倍〔7〕。

　　2.2　症状、体征及发生部位　PAL临床表现主要有胸痛、肩痛、发热及体重下降，部分有呼吸困难〔13〕和胸前区局部隆起〔14〕，有时皮肤有瘘管形成〔15〕。实验室检查：血中白细胞量中等，其中以中性粒细胞增多(占82%)为主，血小板计数251×109/L，红细胞沉降率上升(1 h内111 mm和2 h内133 mm)，C反应蛋白升高(滴度10.5)，结核菌素实验阳性(20倍于50 un)，但痰液及病灶处无结核杆菌。病人体内有高滴度抗EBV抗体、抗病毒衣壳抗原(VCA)抗体(IgG)和EBNA抗体。手术切除后VCA(IgG)很快下降〔6〕。尿素氮(BUN)与谷丙转氨酶(GPT)的水平升高可提示病情恶化〔16〕。X线片可见厚壁慢性脓肿。CT可见慢性脓胸伴钙化点，胸壁上有不同密度区域，脓肿壁上有一低密度块影。无淋巴结病变。MRI是唯一可以对脓胸与肿瘤进行鉴别诊断的技术〔15〕。气管内窥镜显示，所有气管树管腔都因外在压力而变扁，变窄〔14〕。瘤体定位，28例在胸膜上，5例在近胸膜的肺上，4例胸膜和肺上都有〔17〕。

　　3　病理学特点

　　3.1　眼观　PAL是实体瘤，体积较大，长径可达15 cm，肿瘤无包膜，境界不清，呈灰白色，质地柔软，切面见明显出血、坏死灶。肿瘤常侵犯周围器官，与脓肿壁紧密相连。胸壁纤维化并有不同程度钙化，脓胸壁上见灰黄色质脆物质〔13〕。胸部软组织与肋骨均遭不同程度的破坏。

　　3.2　光镜观察　组织学显示为高度恶性的非霍奇金淋巴瘤。肿瘤细胞多数由弥漫性多形性大B细胞组成。细胞大而圆，胞浆丰富嗜碱性，有一大的囊泡状核，核偏心，有一个或几个明显的核仁。可见大量核分裂象。肿瘤也可以是免疫母细胞和浆细胞占优势，免疫母细胞有丰富的嗜碱性或透亮的胞浆，核大，核仁清晰，有时一个或几个核仁伴多叶核。肿瘤细胞间夹杂有小淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和组织细胞。有大片肿瘤性坏死。肿瘤细胞浸润并延伸到胸膜下和胸壁，引起胸膜纤维性增厚。肿瘤周围组织广泛纤维化，表现为无细胞透明的间质，无结核样肉芽肿结构。少数由T细胞发展而来PAL主要由小淋巴细胞浸润占优势，伴有散在分布的组织细胞和大淋巴细胞，后者有椭圆的大核仁，核分裂象易见。肿瘤组织中可见多量小淋巴细胞浸润，其核相对大而圆，核膜粗糙，核仁明显，也可见肿瘤性坏死。复发时以典型的核大而圆的大B淋巴细胞浸润为主，并混有散在分布的T淋巴细胞。

　　3.3　免疫组化与分子生物学研究　肿瘤细胞CD20和/或MB-1阳性，而不表达CD3和CD45RO，证明PAL为B细胞淋巴瘤。少部分肿瘤细胞CD20或MB-1阴性〔4〕。其它免疫组化标记还有CD2阳性，而CD19、CD3、CD4、CD8、CD30均阴性。在一些病例中CD21、CD3d-或EBV-受体为阳性。一般PAL含有EBV DNA。PAL表达EBNA-2和其蛋白产物，此抗原作为细胞介导的免疫应答靶分子。PAL有一条显著的EBV DNA附加体，并具有特殊的、一定数量的末端重复，显示是由EBV感染的细胞增殖而来。PAL也表达EBV LMP-1、EBNA-1或EBER-1。

　　经BamHI消化研究DNA TCR β基因，显示两条淡的重排基因条带。有的病例经BamⅢ和HindⅢ消化后有不成比例的重排片段，提示肿瘤相伴随不同的克隆，另外只有PAL表达c-fgr mRNA，这是一种表达受EBNA-2调控的原癌基因。所有PAL都可表达LMP-1和bcl-2。偶见表达RNA转录的直接早期基因产物EBV BHLZ-1〔5〕。

　　在前面提到的小淋巴细胞占优势的PAL中，检测显示CD3(+)/CD4(+)或CD3(+)/CD8(+)，证明为T细胞表型。这种PAL中重排TCR-β和重组免疫球蛋白重链J(IgJH)和EBV感染细胞单克隆占优势。原发的小淋巴细胞中不存在EBER-1，IgJH重排也弱，而在复发的大细胞PAL中，LMP1和EBNA2为阳性，IgJH重排较强。

　　4　鉴别诊断

　　4.1　原发性心脏淋巴瘤　肿瘤位于心外膜壁上，常侵犯左侧动静脉，但不侵入心腔内。心脏周围形成空腔，内含血性液体。肿瘤有时会直接浸润胸肺引起渗出。肿瘤细胞为大的、异形淋巴细胞，其有圆形囊泡状核，有明显的核仁和丰富的嗜碱性胞浆。瘤细胞CD20、CDW75、μ重链、λ轻链阳性，CD3、CD45RO、LMP-1阴性，说明心脏淋巴瘤是B细胞系。但有时也检出为T细胞系。心脏淋巴瘤未测出EBV LMP。说明其与EBV感染无关〔18〕。

　　4.2　人体腔高度恶性淋巴瘤(body cavity based high lymphoma, BCBL)　也称原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)〔19〕，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)，人类疱疹病毒(HHV)-8(或卡波西肉瘤疱疹病毒)和EBV三者协同致病。大部分在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)基础上发生、发展。BCBL也为NHL。早期发生在肺损伤处，即在肺空洞内容液体物质中生长〔9〕。70%为高度恶性淋巴瘤(由小的、未分化的淋巴细胞或大的免疫母细胞、浆细胞组成)，30%为中度恶性淋巴瘤(广泛的大细胞)。镜下可见肿瘤细胞大，多形性，可为圆形或椭圆形，胞浆嗜酸性或嫌色性，量可多可少，核规则、大而圆，有一个或几个明显的核仁。多核巨细胞散在分布。可有类似霍奇金病的Reed-Sternberg细胞。常见核分裂象。瘤细胞表达CD30，可表达单一免疫球蛋白和/或B细胞-限制相关抗原，但大多为无特征性表型。基因水平检测出N-ras、K-ras、c-myc、bcl-2和p53异常。

　　5　治疗与预后

　　目前PAL还没有特殊疗效的治疗方法。一般预后差。发病后1～144个月(平均8个月)死亡。Nakajima等〔20〕手术切除治疗中，PAL局部肿瘤切除术与普通慢性结核胸肺病变切除术相同。由于PAL易通过胸部渗出液转移，因此行肿瘤根治性切除，辅以特殊部位切除，对于PAL的治疗是非常必要的。Nakajima等〔20〕行肿瘤切除的同时，5例行胸廓切除，4例行横膈膜切除，2例行腋窝淋巴结清扫，并均行降主动脉、食管、肝、左肾上腺外膜的切除。术后，2例合并严重的并发征，1例为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)并于术后4天死亡，1例发展成急性呼吸衰竭和MOF。其他9例术后恢复良好，仅局部见有小脓肿复发。存活的10例中只有1例27个月后死于淋巴瘤复发。根据Kaplan-Meier法，10例5年生存率为85.7%。但在未切除肿瘤的对照组中无一人存活1年以上。目前对监测抗EBV抗体滴度的作用已引起关注。抗-EBV抗体滴度的升高可以预测PAL的发展和病变的恶化，在病变早期使用抗病毒药等措施，例如acyclovir或免疫调节药物(α-干扰素和γ25球蛋白)，或许可以抑制EBV感染的B细胞克隆性增殖，即抑制了PAL的发展。