⒈概念：阿尔茨海默病是以记忆减退为特征的一种痴呆，并逐渐出现日常活动（如穿衣、漱洗）困难和精神症状，精神症状包括精神病症状（例如幻觉、妄想）、情感症状（例如淡漠、易激惹）和行为障碍（例如激越、漫游）。南京脑科医院精神科喻东山

　　⒉程度：痴呆前期为轻度认知损害，表现易忘事件细节，但不妨碍做家务；轻度阿尔茨海默病表现近记忆减退，已妨碍做家务，并为此而焦虑；中度阿尔茨海默病表现远记忆减退，50%的伴漫游和精神病；重度阿尔茨海默病表现不认识家人，50%的伴漫游和精神病。

　　⒊患病率：65岁以上的老人阿尔茨海默病患病率为6%，该率随年龄生长而增加，阿尔茨海默病占所有痴呆的60%～80%(记做70%)，是一种很花钱的疾病，疾病越重，花钱越多，主要花在长期住院方面【2】。

　　㈠机制

　　⒈谷氨酸传导：正常情况下，突触前膜在未释放谷氨酸时，突触后膜NMDA受体不被激动，膜电位保持外正内负的极化状态，膜内负电位吸引由NMDA受体围成的Ca2+通道里的Mg2+， Mg2+阻断Ca2+通道，使Ca2+不能流入突触后膜，这时记录的基础电位呈一根直线。当突触前膜释放谷氨酸时，激动突触后膜NMDA受体，突触后膜去极化，膜内负电位消失，不能吸引Ca2+通道里的Mg2+，Mg2+游出，Ca2+通道通畅，Ca2+顺利流入突触后膜，引起传导信号。

　　⒉极化减弱：当发生阿尔茨海默病时，谷氨酸能亢进，通过聚集磷酸化T字形蛋白，形成神经纤维缠结；通过激活核糖体中合成β淀粉样蛋白的酶，引起β淀粉样蛋白斑块。神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块引起神经炎症，损害了神经元中的线粒体，导致三磷酸腺苷（ATP）产生不足，当细胞膜的Na+-K+ ATP酶功能不足时，不能维持突触后膜外正内负的膜电位。

　　⒊慢钙内流：由于膜内负电位不足，不再能吸引膜外的正离子，Mg2+从Ca2+通道里游出，Ca2+通道通畅，Ca2+慢性内流，此时基础电位高低不平，形成噪音，当基础噪音比传导信号的比值增加时，传导信号就难以识别，引起认知障碍。

　　内流结果。Ca2+慢性内流导致神经元兴奋性中毒，具体是Ca2+在细胞内激活了磷脂酶，破坏细胞骨架膜成分；激活核酸内切酶，破坏DNA，细胞轻则功能减退，重则凋亡。当海马乙酰胆碱神经元功能减退时，引起记忆减退；当皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸（GABA）通路功能减退时，中脑-边缘多巴胺（DA）通路脱抑制兴奋，激动边缘系统的D2受体，引起精神病症状（例如幻觉、妄想）；当中脑-皮质DA通路功能减退时，前额皮质D1受体激动不足，前额皮质背外侧部激动不足引起淡漠和认知障碍，前额皮质腹内侧部激动不足引起焦虑和抑郁；当皮质-纹状体去甲肾上腺素（NE）通路功能减退时，纹状体DA能脱抑制兴奋，引起激越，激越在认知障碍基础上引起漫游。

　　⒋阻断慢钙内流：美金刚比Mg2+对膜内负电位的吸引更敏感，当阿尔茨海默病时，膜内负电位已减弱，虽不能吸引Mg2+,但仍能吸引美金刚进入Ca2+通道，阻断Ca2+通道，降低基础噪音；当突触前膜释放谷氨酸时，激动突触后膜NMDA受体，突触后膜去极化，膜内负电位完全消失，美金刚又从Ca2+通道里快速游出 ，Ca2+通道通畅，Ca2+大量流入突触后膜，故美金刚不影响神经元的传导信号。基础噪音比传导信号的比值降低，可改善认知障碍。

　　美金刚通过拮抗NMDA受体，激活组胺能，组胺激活上行胆碱能神经元，改善记忆【3】，美金刚比安慰剂改善了阿尔茨海默病的定向力，减少了看护时间【4】；美金刚部分激动突触后膜低亲和力D2受体，改善认知【3】，美金刚联合多奈哌齐比单用多奈哌齐改善了漱洗、梳理和交谈能力【4】；美金刚优先激动突触前膜高亲和力D2受体，抑制中脑-边缘DA通路，从而抑制边缘系统D2受体，治疗精神病症状，美金刚比安慰剂显著改善了幻觉/妄想、易激惹/情绪不稳、激越/攻击【2】。如果阿尔茨海默病病人不表现易激惹/情绪不稳、激越/攻击，用美金刚反而无优势【3】。

　　㈡严重度

　　阿尔茨海默病越重，谷氨酸能越高， Ca2+通道越通畅，美金刚进入Ca2+通道越容易，阻断Ca2+通道效应越明显，故美金刚治疗中～重度而非轻度阿尔茨海默病效果好【3】。

　　⒈轻～中度：一些研究证明，美金刚治疗轻～中度阿尔茨海默病不比安慰剂更有效，故不支持美金刚作为轻～中度阿尔茨海默病的一线治疗，轻～中度阿尔茨海默病病人只有当胆碱酯酶抑制剂不能耐受或无效时，才试用美金刚治疗【2】。英国国立健康和临床卓越研究所推荐，美金刚治疗中度阿尔茨海默病仅限于尝试，一旦无效就停药【4】。

　　⒉中～重度：美国和欧盟已批准美金刚治疗中～重度阿尔茨海默病【4】。

　　㈢比较和联用

　　⒈比较：胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病中度而确实有效，而美金刚对中～重度阿尔茨海默病才有效，且非所有试验都支持后一结论【4】。胆碱酯酶抑制剂重点是改善淡漠、心境和精神病，而美金刚重点是改善激越和攻击【2】。

　　⒉联用：理论上讲，美金刚抑制谷氨酸能亢进，胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱，两药联合有叠加作用。实际上看，美金刚联合多奈哌齐治疗中～重度阿尔茨海默病确实比单用多奈哌齐更有效【4】。