2011年修订版《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》解读

　　南京军区南京总医院呼吸内科（210002） 辛晓峰

　　《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》（GOLD）是由美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织于2001年4月首次发表。GOLD每5年修订1次，并每年进行更新。2011年GOLD修订版在总结最新的临床研究资料基础上，对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的定义、诊断、评估和治疗等方面都进行了修订，并增加了加重期治疗和COPD与合并症两个新章节，尤其是对COPD的评估和治疗作了较大的修订，较旧版更注重临床实用性。新版GOLD指南建议更为明确，简明扼要，条理清晰。本文拟重点针对如何在新版GOLD指南指导下做好COPD的评估和治疗作一解读。南京军区总医院肺癌诊治中心辛晓峰

　　1  COPD和COPD急性加重（AECOPD）的定义

　　COPD是一种可预防和可治疗的常见病，特征是持续性气流受限，通常为进行性，与气道和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的因素。COPD的定义未作明显的修改，但与原定义相比在气流受限的描述上（以“持续性”代替“不完全可逆性”）更为清晰，更能反映疾病的病理生理特征。

　　AECOPD指患者以呼吸症状恶化为特征的急性事件，其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。

　　从定义上看，急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现：患者主诉症状（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰）发生急性改变，超过日常波动范围。06版是指在COPD自然病程中发生的事件，特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围，为急性发作，可能需要改变常规药物治疗。

　　目前定义急性加重的方法主要有基于“以事件为基础”所定义的急性加重和基于“以症状为基础”所定义的急性加重。“以事件为基础”所定义的急性加重较为直接，易于统计，常用于COPD的临床研究。但受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性。有研究发现，此类定义方法可能低估了COPD患者的急性加重频率[1]。“以症状为基础”所定义的急性加重是从“患者报告的结果”的角度出发，基于患者症状的变化，通过回顾分析患者症状日记卡去发现尚未报告的COPD急性加重。

　　2  诊断和评估

　　2.1  诊断

　　对任何一位有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰以及或者有危险因素暴露者都应该考虑可能患有COPD。肺功能测定（或肺量计）对于确立COPD诊断是必须的，应用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力呼气量（FVC）<0.7能够证实气流受限的持续存在。气流受限可逆性程度（如测定应用支气管扩张剂或激素前后的FEV1）不再推荐。因为没有资料表明，对于那些在明显症状出现之前的患者，肺功能筛查有助于指导治疗决择或改善COPD预后[2]。因此对于有症状的气流受限的诊断需要进行肺功能检查，但如果没有症状则不推荐进行肺功能筛查。

　　以取FEV1/FVC正常低限值相比，用固定的FEV1/FVC比值来确定气流受限，将导致在老年人中过度诊断COPD，而在小于45岁的年轻人中会出现诊断不足的现象。从科学的角度来讲，目前也难以确定哪个标准更能准确地诊断COPD，因为没有对此进行过比较[3]。

　　2、2  评估

　　对稳定期COPD进行评估的目的是确定疾病的严重程度，及疾病对患者健康状况的影响和未来风险（诸如急性加重、住院和死亡），最终是为了指导治疗。为了达到上述目的， 2011修订版GOLD建议，应该根据症状、气流受限程度、加重风险和合并症4方面来评估COPD。

　　首先，采用COPD评估测试（COPD Assessment Test,CAT）或改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council Scale,mMRC）进行症状评估。

　　CAT问卷由圣乔治呼吸问卷(SGRQ)Jones PW教授在2009年研发完成，它是一种全新的、由患者本人完成的测试问卷，主要用于对COPD患者健康状况进行简便和可靠评价[4]。CAT问卷共包括8个问题，患者根据自身情况，对每个项目做出相应（0～5）评分，CAT分值范围是0～40分。得分为0～10分的患者被评定为COPD“轻微影响”，11～20者为“中等影响”，21～30分者为“严重影响”，31～40分者为“非常严重影响”（见表1）。

　　表1 CAT问卷                                                

　　我从不咳嗽

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　我一直在咳嗽

　　我一点痰也没有

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　我有很多很多痰

　　我一点也没有胸闷的感觉

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　我有很重的胸闷感觉

　　当我爬坡或爬一层楼时，我并不感到喘不过气来

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　当我爬坡或爬一层楼时，我感觉非常喘不过气来

　　我在家里时任何活动，都不受慢阻肺的影响

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　我在家里时任何活动，都要受慢阻肺的影响

　　每当我外出时我就能外出

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　因为我有慢阻肺，所以我从来没有外出过

　　我睡眠非常好

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　由于我有慢阻肺，我的睡眠非常不好

　　我精力旺盛

　　0

　　1

　　2

　　3

　　4

　　5

　　我一点精力都没有

　　得分范围  0-40                总  分

　　mMRC调查表主要用来评估COPD患者呼吸困难程度，与其它健康状况的评估方法有很好的相关性，并可预测未来死亡风险。具体如下：

　　0级：除非剧烈活动，无明显呼吸困难；

　　1级：当快走或上缓坡时有气短；

　　2级：由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸；

　　3级：在平地上步行100 m 或数分钟后需要停下来呼吸；

　　4级：明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时气短。

　　其次，应用肺功能测定结果对气流受限程度进行严重度分级。原有的COPD“分期（staging）”的概念被抛弃，引入“气流受限严重度分级”的概念，但保留肺功能测值的临界点（见表2）。

　　表2 COPD气流受限严重度分级（使用支气管扩张剂后的FEV1）

　　分  级             严重度               FEV1%预计值

　　GOLD Ⅰ             轻度              FEV1≥80%预计值

　　GOLD Ⅱ             中度              50%≤FEV1〈80%预计值

　　GOLD Ⅲ             重度              30%≤FEV1〈50%预计值

　　GOLD Ⅳ            极重度             FEV1〈30%预计值

　　再次，进行加重风险的评估。一次加重指患者以呼吸症状恶化为特征的急性事件，其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。用于评估COPD患者加重风险的方法有2种：一种方法是用GOLD的肺功能分级。 FEV1〈预计值50%（即GOLD 3和GOLD 4级）为高危；FEV1〉预计值50%（即GOLD 1和GOLD 2级）为低危。另一种方法是基于患者加重史。最近1年加重≥2次者为高危，最近1年加重0-1次者为低危[5]。若用这2种方法评估危险度时不一致，取最高危险度。

　　综合上述对COPD的评估，可将COPD患者分为A、B、C、D四种类型（见下图），左边纵坐标是根据肺功能做出的气流受限分级（GOLD 1、2、3和4级），右边纵坐标表示急性加重的危险。下方（A和B）表示低危，上方（C和D）表示高危；横坐标表示症状评分（按照mMRC和CAT），左边（A和C）表示症状较少，右边（B和D）表示症状较多。

　　图 症状、肺功能分级和未来加重风险间的联系

　　（当估计风险时，根据GOLD分级或加重史选择最高风险级别）

　　4           C              D        ≥2  风

　　风  气                                                               加

　　流

　　受   3

　　限                                                               重

　　G

　　O    2                                                  1

　　险  L                                                            险

　　D                    A              B                     史

　　分   1                                                  0

　　级

　　                mMRC0-1       mMRC≥2

　　                       CAT<10              CAT≥10

　　                     症    状

　　（mMRC或CAT评分）

　　如上图所示，A区表示低危、症状较少的GOLD1-2级患者；B区表示低危、症状较多的GOLD1-2级患者；C区表示高危、症状较少的GOLD3-4级患者；D区表示高危、症状较多的GOLD3-4级患者。各类COPD患者的特征总结见表3。

　　表3 A、B、C、D类COPD患者的特征

　　患者类别        特征           肺功能分级     加重次数    mMRC    CAT

　　(GOLD)        (每年)

　　A       低危，症状较少       Ⅰ-Ⅱ          ≤1        0-1   〈10

　　B       低危，症状较多       Ⅰ-Ⅱ          ≤1        2+     ≥10

　　C       高危，症状较少       Ⅲ-Ⅳ          2+         0-1   〈10

　　D       高危，症状较多       Ⅲ-Ⅳ          2+         2+    ≥10

　　3  治疗

　　3.1  稳定期COPD的治疗

　　对于吸烟的COPD患者来说，戒烟是非常重要的。药物疗法和尼古丁替代疗法可有效地增加长期戒烟率。

　　至今为止，之前原有GOLD指南中稳定期COPD的治疗是基于肺功能检测，然而肺功能FEV1并不是描述疾病状态的良好指标，因此根据肺功能分级而采用的COPD分期治疗方案将被抛弃。稳定期COPD的管理策略必须考虑症状和健康状况、肺功能、急性加重以及伴发病。COPD药物治疗主要基于气流受限的程度。实际上对于FEV1>70%患者的任何治疗以及对于FEV1>60%患者的抗炎治疗均缺乏充足的证据。

　　COPD的治疗有2大目标，一是减少症状，包括缓解症状，提高活动耐受性，改善健康状况；二是降低风险，包括预防疾病进展，预防和治疗COPD急性加重，以及减少死亡率。

　　联合评估稳定期COPD患者症状和加重风险是稳定期COPD药物和非药物治疗的基础。在非药物治疗方面，依据联合评估分类，所有患者均须戒烟，并推荐进行锻炼，以及根据当地情况选择流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种。B、C、D类患者还须接受肺康复训练，但肺康复训练和锻炼的益处不应被过分强调（表4）。

　　表4 稳定期COPD的非药物治疗

　　患者类别          必要的措施               推荐            依据当地指南

　　A       戒烟（可包括药物治疗）       体格锻炼            流感疫苗

　　                肺炎球菌疫苗接种

　　B-D      戒烟（可包括药物治疗）       体格锻炼            流感疫苗

　　                   肺康复训练        肺炎球菌疫苗接种

　　在药物治疗方面，GOLD按照不同类别患者，分别推荐首选药物、首选替代药物和其他治疗药物（表5）。值得关注的是，在治疗药物方面新版指南首次引入了磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特。磷酸二酯酶-4抑制剂是通过抑制细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的分解来减少炎症反应。尽管有研究表明，用沙美特罗或噻托溴胺的COPD患者，加上罗氟司特可改善肺功能FEV1，但磷酸二酯酶-4抑制剂并无直接的支气管扩张作用[6]。对于用糖皮质激素治疗的COPD患者，罗氟司特可降低15-20%的中度和重度加重，并且与支气管扩张剂联合应用时，可改善肺功能[7]。

　　表5  COPD患者药物治疗推荐

　　患者

　　首选药物

　　首选替代药物

　　其它治疗药物

　　A

　　SABA按需 或

　　SAMA按需

　　LAMA或

　　LABA或

　　SABA和SAMA

　　茶碱

　　B

　　LAMA或

　　LABA

　　LAMA和LABA

　　SABA和/或

　　SAMA

　　茶碱

　　C

　　ICS/LABA或

　　LAMA

　　LAMA和LABA

　　PDE4-inh

　　SABA和/或

　　SAMA

　　茶碱

　　D

　　ICS/LABA或

　　LAMA

　　ICS和LAMA  或

　　ICS/LABA和LAMA  或

　　ICS/LABA和PDE4-inh  或

　　LAMA和LABA  或

　　LAMA和PDE4-inh

　　羧甲司坦

　　SABA和/或

　　SAMA

　　茶碱

　　注：每一格中的药物排序不分先后；在首选和替代药物纵格栏中，治疗药物可单选或联合其它药物。短效β2受体激动剂（SABA）、长效β2受体激动剂（LABA）、短效胆碱能受体拮抗剂（SAMA）、长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA）、吸入性糖皮质激素（ICS）、磷酸二酯酶4抑制剂（PDE4-inh）

　　对于用LABA仍不能有效控制的重度和极重度COPD患者推荐长期ICS治疗（A类证据）；不推荐长期单一的口服或ICS用于COPD的治疗（A类证据）；对于具有高危加重风险的COPD患者，推荐长期吸入ICS+LABA的联合制剂（A类证据）；磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特可能有助于减少慢性支气管炎，重度和极重度COPD的加重，以及减少用LABA不能有效控制的频繁加重（B类证据）。

　　因为COPD患者的肺功能是进行性的下降，因此定期的随访是必要的。同时应该监测和评估症状和气流受限的程度以便及时调整治疗方案，并识别合并症的发现。通常情况下，肺功能检查应该每年至少1次，CAT问卷每2到3个月1次，而症状、吸烟状况和治疗方案则在每次就诊时都应进行评估。COPD加重程度的评估可通过支气管扩张剂或激素的增加和抗菌药物的使用来进行。当然也要记录住院的情况。

　　3.2  加重期COPD的治疗

　　加重期治疗的目的是使当前加重的危害最小化，以及预防随后的病情进展。短效的吸入型β2受体激动剂加（或不加）短效的抗胆碱能药在治疗急性加重方面优于其它支气管扩张剂。全身激素和抗菌素可缩短恢复时间，改善肺功能和动脉血氧，降低早期复发风险，并缩短住院时间。茶碱类药物仅在患者对短效支气管扩张剂反应不足时使用。布地奈德气雾剂可作为替代治疗药物。在呼吸支持方面，控制性氧疗和机械通气均获得推荐。做好稳定期COPD的治疗可预防COPD的加重。

　　4  合并症

　　COPD常常与其他疾病（合并症）共存，包括心血管疾病、骨质疏松、抑郁症、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。这些疾病对预后有明显的影响[8]。 在这些合并症中，有些疾病的发生可能与COPD无关，而有些则可能有关。与COPD有关的合并症要么与COPD具有一样的危险因素，要么相互成为危险因素。这种关联性，可能正是由于COPD系统性的炎症所导致[9]。

　　临床医师应主动寻找患者是否伴有合并症，合并症的存在并不改变COPD的治疗，但可能显著影响患者预后。如果患者存在合并症，应参照无COPD患者治疗策略给予同等程度治疗。

　　心血管疾病是COPD的主要合并症，很可能是COPD中最常见也是最重要的合并症。这些心血管疾病包括缺血性心脏病、心功能衰竭、心房颤动和高血压。骨质疏松和抑郁症也是COPD的主要合并症，常常未能得到充分的诊断，与健康状况及预后不佳相关。与COPD的其它类型相比，骨质疏松与肺气肿的关系更为密切，且常与体重指数下降和脂肪减少有关。因全身激素明显增加骨质疏松的风险，在COPD加重期应尽可能避免反复使用。此外，COPD患者常可合并肺癌，已经发现肺癌是轻度COPD患者中最常见的死亡原因。

　　【参考文献】

　　[1]  Trappenburg JC, van Deventer AC, Troosters T, et al. The impact of using different symptom-based exacerbation algorithms in patients with COPD[J].Eur Respir J,2011,37(5):1260-1268.

　　[2]  Screening for chronic obstructive pulmonary disease using spirometry:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement[J].Ann Intern Med,2008,148（7）:529-534.

　　[3]   Mohamed Hoesein FA,Zanen P,Lammers JW.Lower limit of normal or FEV1/FVC<0.70 in diagnosing COPD:An evidence-based review[J].Respir Med,2011,105（6）:907-915.

　　[4]  Jones PW,Harding G,Berry P,et al.Development and first validation of the COPD Assessment Test[J].Eur Respir J,2009,34（3）:648-654.

　　[5]  Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2010,363（12）:1128-1138.

　　[6]  Fabbri LM,Calverley PM,Lzquierdo-Alonso JL,et al.Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators:two randomised clinical trials[J].Lancet,2009,374（9691）:695-703.

　　[7]  Calverley PM,Rabe KF,Goehring UM,et al.Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials[J].Lancet,2009,374（9691）:685-694.

　　[8]  Sin DD,Anthonisen NR,Soriano JB,et al.Mortality in COPD:Role of comorbidities[J].Eur Respir J,2006,28（6）:1245-1257.

　　[9]  Fabbri LM,Luppi F,Beghe B,et al.Complex chronic comorbidities of COPD[J].Eur Respir J,2008,31（1）:204-212.