首先，必须强调的是，不是所有的乳腺癌都具有遗传倾向，绝大多数乳腺癌是不与遗传相关的。在临床上，遗传性（家族性）乳腺癌仅占所有乳腺癌病例的约5％～10％，其他90％～95％乳腺癌为“散发”。

　　但是由于在临床上并非罕见，故而需要讲解一下，以其广大患者或乳腺癌患者家属，以及临床医生关注此事。

　　约80％的遗传性乳腺癌是由于BRCA1（位于染色体17q12-21，占40％～45％的病例）或BRCA-2（13q12，35％～40％）的突变引起的1,2 。其他20％的病例与多种基因的突变相关，例如：Cowden综合征（抑癌基因PTEN）、Li-Fraumeni综合征（TP53）、共济失调-毛细血管扩张症（ATM）和Peutz-Jeghers综合征（STK1/LKB1）。这些基因尚占不到遗传性乳腺癌的100％，提示还有另外一个易感基因（BRCA-3）有待发现。

　　表8-1  遗传性乳腺癌综合征

　　综合征              基因                 特征

　　乳腺－卵巢癌        BRCA1              乳腺和卵巢癌

　　BRCA-2              乳腺癌（男性和女性）

　　Li-Fraumeni          TP53                 乳腺癌和肉瘤，白血病，脑和肾上腺的癌

　　Cowden病           PTEN                乳腺和甲状腺的癌，胃肠道和皮肤的多发性错构瘤

　　运动失调性毛细血管扩张症  ATM                 白血病，淋巴瘤和乳腺癌

　　Peutz-Jeghers         STK1/LKB1           嘴唇的黑色素细胞斑点，胃肠道的错构瘤息肉，乳腺癌和胃肠道的癌

　　BRCA1和BRCA-2的确定使得对那些有乳腺癌和卵巢癌有遗传易感性的妇女的处理有了很大变化。这些临床变化的创新之处在于用遗传方法确定高危妇女。目前，对于高危妇女通常建议采用降低风险的处理，包括：密集的筛查、化学预防和预防性手术。本章将综述遗传性乳腺癌综合征及其临床特征（表8-1）。

　　乳腺癌的危险因素

　　乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤并且占肿瘤死亡的第二位，欧美妇女一生中患乳腺癌的几率是8％～10％，过去的10年中乳腺癌死亡率在美国和英国第一次出现下降，这很可能得益于筛查技术的进步和治疗手段的提高。与之形成鲜明对比的是，在诸如日本等东方国家乳腺癌发病率却有升高。近来人们总结出同乳腺癌患病风险升高相关的几种因素。

　　年龄是一个独立的危险因素，妇女患乳腺癌的风险随年龄增大逐年增长，到中年时增长尤其迅速。

　　激素在发病过程中起很大作用，雌激素暴露时间延长：如月经初潮早、停经晚以及第一次足月妊娠时间晚等情况都增加了乳腺癌的患病风险。甚至子宫的激素暴露也可能起重要作用，几项研究显示外源性激素，如口服避孕药和激素替代治疗都能增加患乳腺癌的风险。

　　生活方式、肥胖和酒精消耗也同患病风险升高相关。另外，乳腺病变诸如导管不典型性增生和小叶原位癌能增加乳腺癌风险4～5倍。

　　患乳腺癌风险最强的因素之一就是乳腺癌家族史，多项流行病学研究显示乳腺癌家族史是乳腺癌风险因素的重要的预测因子。这种危险同血缘关系的亲密程度、受影响的亲属的多少以及发病年龄相关。如果某妇女有一直系亲属乳腺癌发病年龄较早，那么她的患病风险至少会增加2倍。有两个或两个以上亲属患乳腺癌或者有亲属患双侧乳腺癌那么风险会更大。在文献中，有三个或三个以上亲近亲属患乳腺癌的被称为“乳腺癌家族”。1866年第一次报道了乳腺癌家族，此后很多有明显的乳腺癌易感遗传倾向的家族谱系得到报道，人们注意到很多家族经常有卵巢癌发生。家族性乳腺癌的其他特征还有发病年龄早和双侧乳腺癌。许多旨在确定家族性乳腺癌的遗传特性的分离分析得以开展，它们大多支持常染色体显性遗传方式。

　　BRCA1

　　年轻乳腺癌患者家族中，或者同时乳腺-卵巢癌家族中，17号染色体BRCA1基因出现变异。有乳腺癌和卵巢癌家族史的妇女其BRCA1蛋白变短将会增加患病风险。80％～90％的BRCA1相关家族可以发现突变。乳腺-卵巢癌家族中在BRCA1上可以找到10％～40％的致病突变。在年轻乳腺癌患者中（不考虑家族史）有3％～13％的突变。

　　在BRCA1突变的乳腺癌家族中，到70岁时的累积患病风险乳腺癌是85％～90％，卵巢癌是60％ 。较早年龄（40岁之前）患乳腺癌者30％可有一种突变，而任何年龄患卵巢癌的妇女则有60％有基因突变。37～70岁时，突变携带者累积患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是56％和16％ 。在基因携带者中，只有45％有直系亲属患乳腺癌的病史，而无突变者是20％。

　　BRCA1突变所致乳腺癌的临床症候群

　　有乳腺癌和/或卵巢癌家族史，或同时患有乳腺癌和卵巢癌，或有发病早的双侧乳腺癌时，乳腺癌病人更可能检测出BRCA1突变。

　　BRCA1相关的肿瘤更具有侵袭性，肿瘤增生活性高。BRCA1相关肿瘤常是雌激素受体阴性且TP53突变率高，这又提示它们更具有侵袭性。BRCA1基因的突变也增加了卵巢癌的发病风险。

　　BRCA2

　　家族性乳腺癌和卵巢癌中的BRCA2种系突变

　　在16％的乳腺癌家族家族中检测出了BRCA2的突变。既有乳腺癌又有卵巢癌的家族中5％～15％检测到了BRCA2突变。人群中约1％～2％的年轻发病的乳腺癌病人有BRCA2的突变，而卵巢癌患者大约1％有BRCA2突变 。

　　大约3％～8％的乳腺癌同BRCA2基因突变相关。在冰岛，如果乳腺癌家族中有4个以上乳腺癌患者，则75％发现BRCA2基因突变。

　　除了同女性乳腺癌相关外，BRCA2突变还同大多数男性乳腺癌相关。

　　35％～40％的男性乳腺癌因BRCA2突变而发生。

　　BRCA2同前列腺、卵巢、宫颈、结肠、男性乳腺和输尿管的肿瘤的风险升高相关。有BRCA2突变的家族中患前列腺癌的相对风险是普通人的4.65倍，膀胱癌和胆管癌是4.97倍，胃癌是2.59倍，恶性黑色素瘤是2.58倍。小于65岁的男性患前列腺癌的风险是普通人群的7.33倍。

　　对于已经患过乳腺癌的妇女来说，如果BRCA2存在突变的话，到70岁时她们再次患乳腺癌或患对侧乳腺癌，以及患卵巢癌的累积风险分别是52.3％和15.9％ 。

　　BRCA2突变的外显率

　　BRCA2相关的乳腺癌家族出现突变时患卵巢癌的风险增加，到70岁时，患卵巢癌的累积风险是76％。冰岛人群中40岁以前诊断出的乳腺癌有24％却由其引起。通过家族研究，估计到70岁时患乳腺癌的累积风险是84％。通过对5,318例犹太人群志愿者的人群研究，估计BRCA2突变携带者到70岁时患乳腺癌的累积风险是56％。

　　同BRCA1相仿，只有少数的散发乳腺癌带有BRCA2基因的突变。

　　Li-Fraumeni 综合征

　　大约20％～40％的人乳腺癌有TP53突变 。虽然乳腺癌中体细胞突变非常常见，但在家族性乳腺癌中TP53种系的突变却很少见 。TP53种系突变只见于少见的Li-Fraumeni综合征。Li-Fraumeni综合征以发病年龄早的多发性家族性癌，如闭经前乳腺癌、肉瘤、脑肿瘤、肾上腺皮质癌和白血病为特征。Li-Fraumeni综合征和TP53的种系突变最初报道于Li-Fraumeni家族。TP53基因突变可见于大约50％有Li-Fraumeni综合征的家族。

　　COWDEN病

　　Cowden病（Cowden disease, CD）或多发性错构瘤综合征是一种常染色体显性异常，表现为多种组织的错构瘤和良性肿瘤 。患Cowden病的妇女患乳腺癌的风险升高，其乳腺癌发病率大约为30％～50％ 。同其他易患乳腺癌的综合征相似，患该病的妇女较早年龄就可以发生乳腺癌。

　　Peutz-Jeghers综合征

　　Peutz-Jeghers综合征以嘴唇的黑色素细胞斑点、胃肠道多发的错构瘤样息肉和乳腺及胃肠道等部位癌症风险的增加为特征 。同一般人群相比，该综合征患者患各种不同肿瘤的风险可能有18～20倍的增加 。在Peutz-Jeghers综合征患者中早期发病的乳腺癌风险增加了5倍 。

　　共济失调-毛细血管扩张症

　　共济失调-毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）是一种常染色体的退行性变疾病，其特征有小脑共济失调、眼皮肤处的毛细血管扩张、免疫缺陷、放射敏感以及易患恶性肿瘤 。该病发病率在1/40,000到1/100,000。流行病学研究发现，同一般人群相比AT家族患恶性肿瘤尤其白血病和淋巴瘤的风险要大100倍。该病家族中的杂合性突变携带者有正常的表型，但他们患恶性肿瘤的风险升高了3到4倍。在美国，女性杂合子患乳腺癌的相对风险据估计是6.8 。一项研究分析了88例既往有乳腺癌、胃癌和白血病或淋巴瘤家族史的乳腺癌病例，从中发现了3例ATM种系突变，这提示该突变是老年妇女患乳腺癌的危险因素。其他研究也证实ATM基因在家族性乳腺癌有微小作用 。ATM家族晚年患乳腺癌的风险增加 。只有在ATM家族中因ATM突变导致的乳腺癌风险才会增加。

　　小结

　　BRCA1和BRCA2的确定使对有乳腺癌和卵巢癌遗传易感性的妇女的处理发生了很大的变化，包括风险评估的进步和讨论选择降低风险的措施。同遗传性乳腺癌相关的其他基因还有PTEN、STK11/LKB1以及ATM。其他可能相关的基因例如CHEK2正在研究中，进一步的研究将可以揭示这些综合征的临床特征。蛋白组学和DNA微阵列分析等新技术将在分子水平上提高人们对遗传性综合征相关的癌症的认识，这会进一步提高人们处理甚至阻止这些癌症的能力。