住院患者静脉血栓栓塞预防：美国内科医师学院（American College of

　　Physicians）临床实践指南

　　描述：美国内科医师学院（ACP）提出这项指南为住院非外科手术患者（内科患者和急性卒中患者）静脉血栓栓塞的预防提供临床推荐。航天中心医院神经内科罗彬

　　方法：本指南基于1950年至2011年4月之间已发表的文献，研究限于随机试验和英文发表刊物。本指南的主要结局是随机化后120天内的总体死亡率。次要结局包括症状性深静脉血栓形成，全部肺栓塞，致命性肺栓塞，全部出血事件，大的出血事件等。本指南应用ACO临床实践指南分级系统对证据和推荐分级。

　　推荐1：ACP推荐在对内科患者（包括卒中患者）启动静脉血栓栓塞预防前，进行血栓栓塞和出血的风险评价（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　推荐2：ACP推荐对内科患者（包括卒中患者）应用肝素或相关药物预防静脉血栓栓塞，除非经评价出血的风险大于可能的获益（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　推荐3：ACP推荐反对应用压力梯度长袜的机械预防方法来预防静脉血栓栓塞（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　政策涵义

　　ACP不支持在内科（包括卒中）患者中普遍进行血栓栓塞的预防而不顾风险。

　　静脉血栓栓塞（VTE），包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），是一个常见的临床问题，与大量死亡相关。大多数内科住院患者具有至少1项VTE危险因素。在未诊断和未治疗的PE患者中有26%后续会发生致命性栓塞事件，另有26%会发生非致死性再发性栓塞事件。研究显示全部院内死亡中有5%-10%与PE直接相关。据估计在美国PE的发生率为每1000人每年1例，每年有200000到300000万PE患者住院。本指南旨在提供对成人内科住院和急性卒中患者预防VTE的临床推荐意见。本指南的受众是全部临床医师，目标患者人群是有VTE风险的全部住院非外科手术患者。

　　方法

　　关键问题1：经皮低剂量肝素产品在内科住院患者VTE预防中的获益和风险是什么？

　　关键问题2：不同低剂量肝素产品（低分子量肝素【LMWH】，全量肝素【UFH】）在VTE预防中的相对效应是什么？

　　关键问题3：机械装置在VTE预防中的效应和相对效应是什么？

　　关键问题4：大内科住院患者和急性卒中患者结果有不同吗？

　　肝素预防与非肝素预防的获益与风险

　　10项研究评价了非卒中内科患者（n=20717）。结果显示，与非肝素预防相比，应用肝素预防的患者死亡风险下降无统计学意义（RR0.94,95%CI 0.84-1.04）.但应用肝素预防与PE风险降低(RR, 0.69， 95%CI, 0.52 - 0.90])和全部出血性事件风险增加(RR, 1.34 ，95%CI, 1.08 -

　　1.66]）相关。大的出血事件风险增加，但无统计学差异(RR, 1.49，95%CI, 0.91 -2.43)。应用肝素能使每1000例患者中DVT的发生减少2例，但无统计学差异(RR, 0.78 ，95%CI, 0.45 -1.35])

　　。

　　急性卒中

　　8项关于急性卒中患者的试验结果（n=15405）显示,与非肝素预防相比，应用肝素预防的患者死亡风险(RR, 0.91，95%CI, 0.70 - 1.18)，PE风险(RR, 0.72 ，95%CI0.50 - 1.04)，或症状性DVT风险(RR, 0.14 ，95%CI, 0.00 -7.09)下降均无统计学意义。应用肝素预防与大的出血事件风险增加相关(RR, 1.66 ，95%CI, 1.20 - 2.28)。关于VTE预防的获益和风险的最强证据来自一项大样本量随机、对照试验，包括急性缺血性卒中患者n=14578，排除了接受高剂量肝素的患者。此研究显示低剂量肝素和未用肝素相比，14天全因死亡率(8.7% vs. 9.3%; RR,

　　0.94 [CI, 0.84 to 1.05]，致死性PE (0.51% vs. 0.40%; odds ratio [OR], 1.30 [CI, 0.77 to 2.18]),或全部PE的发生(0.68% vs. 0.83%; OR, 0.82 [CI, 0.55 to 1.21])无统计学差异。研究显示，14天出血性卒中或严重颅外出血显著增加(1.3% vs. 0.80%; OR, 1.73 [CI, 1.22 to 2.46])，14天复发性缺血性卒中显著减少(2.6% vs. 4.0%; RR, 0.65 [CI, 0.54 to 0.80]).

　　全部患者

　　将内科住院患者和卒中患者两个人群合并分析（18项研究，n=36122）显示，与非肝素预防相比，应用肝素与死亡风险降低显著相关(RR, 0.93 [CI, 0.86 to 1.00]，与PE风险降低显著相关(RR, 0.70 [CI, 0.56 to 0.87]，与症状性DVT风险降低无显著相关性(RR, 0.75 [CI, 0.43 to 1.30]。这些研究同时也显示全部出血事件(RR, 1.28 [CI, 1.05 to1.56]以及大的出血事件(RR, 1.61[CI, 1.23 to 2.10]的风险显著增加。

　　LMWH与UFH的作用比较

　　内科患者

　　9项相关研究（n=11650）显示，在内科患者中应用LMWH与UFH比较，死亡(RR, 0.91 [CI,0.73 to 1.13]，PE (RR, 0.70 [CI, 0.44 to 1.11]，或大的出血事件(RR, 0.89 [CI, 0.70 to 1.15]风险均无统计学差异。

　　急性卒中

　　5项研究（n=2785）在急性卒中患者中比较了LMWH与UFH，结果显示死亡(RR,1.00 [CI, 0.81 to 1.22])，PE (RR, 0.57 [CI, 0.25 to 1.34]，或大的出血事件(RR, 1.49 [CI, 0.73 to 3.06])发生风险均无统计学差异。

　　全部患者

　　将内科住院患者和卒中患者两个人群合并分析（n=14435），LMWH和UFH相比，死亡、大的出血事件及PE的风险无明显统计学差异。

　　机械装置和非机械装置的作用比较

　　关于评价机械装置和非机械装置的作用的随机对照临床试验较少。3项研究比较了机械装置和非机械装置的作用，结果显示死亡、症状性DVT或PE的风险均无统计学差异，但压力梯度长袜组患者下肢末端皮肤损害明显增多(RR, 4.02 [CI, 2.34 to 6.91]。

　　其他证据

　　一项随机试验包括了90例卒中后7天入院的患者，比较了LMWH和间断充气压力泵，结果显示LMWH组有2例症状性DVT和1例轻微出血事件，压力泵组未发生事件。另一项研究包括151例急性脑出血患者，比较了压力梯度长袜伴或不伴压力泵，结果显示3个月全因死亡、症状性DVT均无统计学差异。

　　总结 肝素的随机试验结果显示内科患者应用和不应用肝素其死亡和症状性DVT无显著差异，应用肝素的出血事件风险增加，但肺栓塞明显减少。在急性卒中患者中，肝素增加大的出血事件风险，对死亡率、症状性DVT或PE的发生无明显影响。LMWH和全量肝素相比，临床结局无明显差异。机械预防装置对急性卒中患者的临床结局无改善，而且会引起下肢末端皮肤损害的风险增加。

　　推荐意见

　　推荐1：ACP推荐在对内科患者（包括卒中患者）启动静脉血栓栓塞预防前，进行血栓栓塞和出血的风险评价（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　血栓栓塞的危险因素包括存在遗传因素――如V因子Leiden突变，凝血酶原基因突变，蛋白S或蛋白C缺陷，和抗凝血酶缺陷――或获得性危险因素――如外科手术，癌症，不动，创伤，中心静脉导管，妊娠，应用药物（如口服避孕药，激素替代疗法，或他莫西非（抗肿瘤药）），充血性心衰，慢性肾病，抗磷脂抗体综合症，肥胖，吸烟，老龄，血栓栓塞病史。有证据显示肝素在年老患者比在年轻患者中更有效。

　　肝素及类似药物与出血风险增加有关。抗凝治疗的出血风险包括老龄，女性，糖尿病，高血压，癌症，急慢性酒精中毒，肝病，严重慢性肾病，消化道溃疡，贫血，治疗依从性差，既往卒中或颅内出血，存在出血病灶，出血性疾病，合并应用阿司匹林，非甾体抗炎药，抗血小板药物，抗生素，他汀，非诺贝特和类固醇激素。

　　推荐2：ACP推荐对内科患者（包括卒中患者）应用肝素或相关药物预防静脉血栓栓塞，除非经评价出血的风险大于可能的获益（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　在内科住院患者中，应用肝素预防能显著降低PE的发生（每1000接受预防治疗的人中减少4人），同时全部出血事件的风险显著增加（每1000人中增加9例），大的出血事件的风险也增加（每1000人中增加1例）但无统计学意义，对于死亡以及症状性DVT无显著影响。在大多数患者中，降低PE的发生所得到的临床获益大于出血事件风险增加的危害。

　　在急性卒中患者中，综合结果显示，肝素预防对死亡、PE及症状性DVT的发生均不能带来显著获益，但大的出血事件的风险显著增加（每1000人中增加6例），其危害要大于潜在的PE减少所带来的获益（每1000人中减少3例）。但要看到评价肝素对死亡的影响的8项研究中，有7项是小样本量的，且均发表在1996年以前，有些可能没有应用CT排除之前已经存在的颅内出血。证据最强的一项研究是国际卒中试验，包括14578例急性缺血性卒中患者，接受低剂量肝素（5000IU 每天两次）或不用肝素。14天时低剂量肝素组和非肝素组在全因死亡、致死性PE及全部PE方面无显著差异，而出血性卒中或严重颅外出血事件显著增加（每1000人中增加5例），但这一危害又被显著降低的再发缺血性卒中的获益所抵消（每1000人中减少14例）。总的来说，关于肝素预防的获益和危害的研究，在卒中人群中比在内科患者人群中的证据级别弱。

　　关于应用肝素预防的恰当时机，目前仍不清楚，目前几乎所用研究评价的都是住院期间应用肝素的作用。仍需更多研究来评价出院后的扩展应用的利与弊。

　　LMWH和UFH的临床获益和危害无显著差异。选择肝素制剂来预防VTE时应基于便于应用、副作用少和花费低来选择。

　　推荐3：ACP推荐反对应用压力梯度长袜的机械预防方法来预防静脉血栓栓塞（级别：强推荐，中等质量证据）。

　　应用压力梯度长袜的机械预防方法对于预防VTE或降低死亡率无益，会导致肢端皮肤损害。对于能应用肝素的患者，临床医师应选择应用肝素而不是压力梯度长袜来预防VTE。对于有出血高风险患者或肝素禁忌的患者，应用压力梯度长袜可能是合理的选择，因为有证据显示其在外科患者中获益。

　　政策涵义

　　ACP不支持在内科（包括卒中）患者中普遍进行血栓栓塞的预防而不顾风险。临床医师在启动预防前必须评估风险和获益。