2010年加拿大心血管学会（CCS）公布了心房颤动(AF)的指南，而在2011年国际上公布了ROCKET-AF、ARISTOTLE、PALLAS 三个大型随机临床试验及其它试验结果，基于此，CCS及时更新了AF指南中的预防卒中和控制心率/心律的策略。

 预防卒中的更新

预测卒中的危险因素北京安贞医院心脏内科中心胡宾

CHADS2评分的各因素包括充血性心力衰竭（1分）、高血压（1分）、年龄大于75岁（1分）、糖尿病（1分）、既往有卒中或者短暂性脑缺血(2分)均是卒中的危险因素，CHADS2分数越高，卒中发生率越高1。2010年欧洲心脏学会AF指南2推荐把2009年弗明汉系统（充血性心力衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病，卒中，血管疾病，65岁至74岁，性别[CHA2DS2-VASc]）作为卒中的预测危险因素，CHA2DS2-VASc与CHADS2类似，但≥75岁为2分，而65-74岁、血管疾病（既往心肌梗死，周围血管病变或者主动脉斑块）、女性为1分。有研究显示，CHA2DS2-VASc与CHA2DS2预测卒中的价值类似， CCS在2010年把CHADS2作为卒中的预测工具。Olesen等3评估了 CHADS2 和CHA2DS2-VASc 系统对非瓣膜AF患者的预测作用，结果显示，对于CHADS2评分为0，1分的患者，CHA2DS2-VASc 栓塞的预测价值更好。

   早前的研究显示，CHADS2评分为0的AF患者，每年发生卒中的发生率为1.9%1，随后研究显示为0.5和1.7%3。这些患者或者服用抗凝剂、阿司匹林甚至不用任何抗凝药物治疗，大约20%的AF患者CHADS2评分为0分，在这些患者中，只有8.5%的CHA2DS2-VASc为0分3，CHA2DS2-VASc适用与此类患者， CHADS2评分为1的患者，每年卒中风险发生率为2%，需要新型的口服抗凝药（OACs）治疗。而CHA2DS2-VASc 评分为1的患者也需要OACs治疗，而既往有血管疾病或者女性的患者每年卒中风险发生率低于1.5%，考虑阿司匹林治疗。而CHA2DS2-VASc评分为2的患者，则需要使用OAC治疗。.

出血的风险

抗栓治疗预防缺血性卒中的同时，应该考虑主要出血特别是致命性脑出血的风险。出血的风险取决于抗凝药物和患者的特性。以下是出血风险逐渐增加的：(1) 单独使用ASA (75-325 mg/天)或者氯吡格雷 (75 mg/天)； (2) 阿司匹林和氯吡格雷联合使用；(3) 达比加群110mg 一天两次； (4) 达比加群 每天150 mg，利伐沙班和维生素K拮抗剂（VKAs）出血风险相当。哌沙班出血风险低于VKAs. 而对于VKAs，出血风险取决于国际变准化比率(INR)，监测的质量，治疗的持续时间，饮食及其他影响VKA特性的因素。

2010 ESC2和CCS4 的AF指南均推荐高血压、肾功能/肝功能不全、出血史、 INR不稳定、老年 (＞65 岁)、同时使用吸毒M嗜酒 (HAS-BLED)预测出血风险。

HAS-BLED 有助于临床医师判断主要出血的风险，如评分为0-1、5分时，主要出血风险分别为1%、12.5% 5。而ATRIA评分系统6包括：贫血 (3分)，严重肾功能疾病(3分)、＞75 years (2分), 既往出血史 (1分), 和高血压 (1分)。每年主要出血率分别为：0.83% (0-3分), 2.41% (4 分), and 5.32% (5-10分)。但没有试验对比. HAS-BLED和ATRIA两个评分系统对出血评估的优劣。HAS-BLED 评分系统简单，易记，故CCS推荐使用该评分系统。这评分系统有助于比较卒中和抗凝药引起的出血风险比。许多卒中的危险因素也是出血的危险因素，但卒中危险通常超过主要出血风险。而且，AF患者70%的卒中要么是致命性或者严重并发症，而主要出血很少是致命性或者是严重并发症，高出血风险的患者应该谨慎对待，密切监测抗凝治疗，只有当患者卒中发生风险非常小而出血风险非常高时，考虑不用抗凝治疗。当然，患者的意愿在决定预防卒中治疗也是很重要的。

新型的口服抗凝药

华法林的局限性众所周知。很多因素影响华法林的药物动力学和药效学，治疗窗窄，且个体差异性大，需要经常抽血监测INR。即使密切监测，AF每年的出血发生率约为3%。鉴于此，一些新的OAC用于解决VKA的问题。达比加群，利伐沙班和哌沙班已在临床应用，证明是有效和安全的。他们通过可逆作用于凝血酶或Xa因子发挥抗凝作用，作用时间短，吸收几乎不受其他影响，固定剂量，无需监测抗凝活性，只有在肾功能不全、高龄或者低体重患者减少剂量。

新型OACs的有效性、安全性

RE-LY研究7入组了18113例至少有1个卒中危险因素的AF患者，随机分为华法林开放组及达比加群110mg（bid）或150mg（bid）双盲组。平均随访2年，结果显示，主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率华法林、达比加群110mg和达比加群150mg组分别为每年1.69%、1.53%和1.11%，大出血的发生率三组分别为每年3.36%、2.71%和3.11%，提示达比加群110mg疗效与华法林相当，大出血风险更低；达比加群150mg疗效优于华法林，相对风险降低34%，大出血风险与华法林相当。RE-LY研究证实了达比加群预防房颤卒中的疗效和安全性。

 ROCKET AF研究8是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较了利伐沙班与华法林对非瓣膜性房颤患者卒中及栓塞预防的效果。该研究纳入14 264例具有高危卒中风险的AF患者，予以口服利伐沙班（20 mg qd)或华法林（INR值控制在2.0～3.0）治疗。结果显示利伐沙班组和华法林组主要疗效终点事件（卒中和全身性栓塞复合事件）发生率分别为：1.7%/年vs. 2.2%/年（非劣效性检验P＜0.001）。在意向性治疗（ITT）分析中，利伐沙班组和华法林组主要终点事件发生率分别为：2.1%/年vs. 2.4%/年（非劣效性检验P＜0.001，优效性检验P=0.12），利伐沙班患者获益与华法令治疗相当。利伐沙班组与华法林组严重出血事件和临床相关的非严重出血事件发生率分别为：14.9%/年vs. 14.5%/年（P=0.44），而利伐沙班组颅内出血(0.5% vs. 0.7%，P=0.02)和致死性出血（0.2% vs. 0.5%，P=0.003）发生率显著低于华法林组。研究表明，对于房颤患者卒中和全身性栓塞的预防，利伐沙班不劣于华法林，且利伐沙班组更少发生颅内出血和致死性出血，但在严重出血的危险性方面两者没有显著的差异。加拿大、美国及欧洲已经批准在利伐沙班用于预防AF/AFL患者的治疗。

 ARISTOTLE研究结果也显示，阿哌沙班在房颤患者预防卒中或全身性栓塞方面优于华法林，并且阿哌沙班治疗较少引起出血并有较低的死亡率。但阿哌沙班还没有在加拿大批注用于卒中的预防。

总之，与华法林相比，达比加群和阿哌沙班在预防卒中和全身性栓塞效果更好，利伐沙班不劣于华法林，而 使用达比加群150 mg 或者利伐沙班不增加主要出血风险，颅内出血明显降低。

CCS推荐

建议AF或者AFL (阵发性,持续性, 或永久性)患者应用卒中风险评分系统(CHADS2)和出血风险系统(HAS-BLED)进行分层，大部分患者应该接受OAC或者阿司匹林治疗 (强烈推荐，高品质证据)。患者需要OAC治疗，大部分患者应该优先选用达比加群、利伐沙班或者阿哌沙班而不是华法林。 (有条件推荐，高品质证据)。推荐高危卒中(CHADS2 ≥2)的患者接受OAC治疗 (强烈推荐，高质量证据)。推荐中危卒中风险(CHADS2 ≡1)的患者应接受OAC治疗(强烈推荐，高质量证据)。基于个人风险/效益考虑，阿司匹林可以作为某些患者的一个选择。(有条件推荐，中品质证据)。建议对于卒中的低危(CHADS2≡0)患者，应该考虑其他的卒中危险因素(年龄在 65-74 间, 女性, 出血血管疾病)。(有条件推荐，中品质证据)。对于年龄超过65岁或者女性同时合并血管疾病的高危患者，建议使用OAC 治疗；对于女性或者血管疾病的患者，建议ASA (75-325mg/天)治疗；对于没有危险因素的患者，不建议使用抗栓治疗。(有条件推荐，低品质证据)。

老年患者

年龄≥75岁是缺血性卒中和主要出血发生的明确的危险因素， RE-LY 试验7结果显示，华法林和达比加群150mg的主要出血没有明显差别，达比加群在年龄≥75岁和小于75岁的患者，效果无明显差别，但150mg达比加群 可能引起75岁以上患者的主要出血发生率增加，应慎重使用达比加群110mg。对于利伐沙班和阿哌沙班，其有效性和安全性无明显差别。

使用技巧。对于年龄＞75 岁和＞80岁的患者来说，应考虑降低OACs剂量，尤其是达比加群。

冠心病患者

对于冠脉事件的一级预防，低强度的华法林(INR≥1.5)和阿司匹林同样有效。对于MI后的二级预防，单独使用华法林(INR 2.8C4.8) 与使用阿司匹林效果是相当。对于PCI术后的患者，阿司匹林加用氯吡格雷比单独使用华法林或者合用阿司匹林效果更佳。目前没有比较新型OACs与安慰剂或者阿司匹林在治疗冠心病及其预防，稳定性冠心病，急性冠脉综合症，或者PCI 的效果。RE-LY试验7显示，与华法林相比，达比加群MI发生率较高好。最近的荟萃分析提示，华法林与达比加群MI发生率相当，但达比加群组全因死亡率明显下降。有研究显示，ASA/氯吡格雷相比，三联治疗（OACs，阿司匹林，噻吩并吡啶类药物）主要出血发生率增加，而冠脉缺血事件无明显差异9-10。另外也有研究显示，与阿司匹林合用氯吡格雷相比，包括利伐沙班的三联治疗明显降低复合事件（心血管死亡，MI，卒中）的发生率，但主要出血发生率增加11。

2010年CCS推荐首选华法林用于需要抗凝之类的冠心病合并AF患者。而目前的临床试验显示，新型OAC的一种药物可能优于华法林。因此，CCS建议，AF/AFL合并稳定性心绞痛的患者应根据其卒中风险选择相应的抗栓治疗方案（大部分CHADS2 = 0的患者用阿司匹林，大部分CHADS2≥ 1的患者使用OAC）

(有条件推荐，中品质证据)。建议发生ACS或行PCI的AF/AFL患者，应根据卒中，冠脉事件复发及使用抗凝药物出血的风险评估选用抗栓治疗，卒中风险高的患者应选用阿司匹林，氯吡格雷加用OAC治疗 (有条件推荐，低品质证据)

  合并慢性肾脏疾病的非瓣膜AF患者的卒中预防

慢性肾脏疾病通常影响AF患者，也影响药物代谢，出血及卒中的发生率。AF合并慢性肾脏病的患者需要测定肾功能，以便做出安全有效的治疗选择。.

目前，有关华法林用于预防AF合并慢性肾脏病患者试验结果不一。一项研究纳入399名AF合并慢性肾脏病患者（93名患者透析，132名患者eGFR低于15mL/minute每1.73m2）, 结果显示，华法林明显降低卒中发生率，而出血率无明显增加。另外两项研究提示华法林在透析的AF患者并不获益。而一些研究显示，华法林对透析的AF患者有害无利。一项纳入2188 透析患者的研究提示，华法林与卒中发生率增加相关，特别是在 ＞75岁12。这需要RCT来评估华法林在严重慢性肾脏病合并AF患者预防卒中的有效性和安全性。

应用技巧：eGFR30-50 ml的患者需要经常测定eGFR，降低OAC剂量，特别是年龄大于75岁的患者。

推荐

使用OAC的AF患者，建议每年至少测定一次肾功能并计算eGFR (强烈推荐, 中度质量的证据)。根据eGFR考虑改变OAC种类和或剂量。(强烈推荐, 中度质量的证据)。

对于需要抗凝治疗的慢性肾脏病患者，应基于eGFR 选择治疗方案：

eGFR＞30 mL 的患者：与肾功能正常的患者一样，根据CHADS2评分系统选择相应的治疗方案。 (强烈推荐，高质量的证据)；对于eGFR 15-30mL 而没有透析的患者，与肾功能正常的患者一样，推荐根据CHADS2评分系统选择抗栓治疗。这些患者推荐使用华法林(有条件推荐, 低质量的证据)；对于eGFR＜15mL的透析患者，不推荐患者常规使用OAC(有条件的推荐, 低质量的证据) 或者阿司匹林预防卒中(有条件的推荐, 低质量的证据)。

心率/节律控制的指南更新

ATHENA13是个安慰剂对照、双盲、平行臂的试验，评估决奈达隆对AF或心房扑动患者的有效性，共纳入4628名高危的AF或者心房扑动的患者，平均随访21 ±5 月，与安慰剂相比，决奈达隆组初级终点事件（死亡或者因心血管疾病被初次住院）明显低于安慰剂组（31.9% vs39.4%; RR 0.76; 0.69-0.84; P ＜ 0.001)，心血管死亡率（RR 0.71; 0.51-0.98; P＜0.03）、因心律失常死亡率（RR 0.55; 0.34-0.88; P＜ _0.01）及卒中发生率(RR 0.66; 0.46-0.96, P＜0.03)也明显降低。

PALLAS14也是双盲、安慰剂对照、平行组试验，计划纳入10,800名患者， 因为安全原因，纳入3236名患者而被永久叫停。PALLAS试验有两个共同结果：卒中、MI、STE，或者心血管死亡 (初级共同结果) 和死亡或者计划外因心血管住院  (二级共同结果)，平均随访3.5后，决奈达隆组的初级共同结果为2.7% ，而安慰剂组为1.2% (RR 2.29; 1.34-3.94, P＜0.002) ，而二级共同结果分别为7.8%，4.1% (RR 1.95; 1.45-2.62; P＜0.001)。 2010年的指南把决奈达隆作为心率控制的二线用药。

使用技巧：决奈达隆可用于非永久性非器质性AF患者的心律控制。决奈达隆开始治疗后，应在6月内坚持肝功能。

CCS推荐：不推荐未来控制心率，持续性AF使用决奈达隆（强烈推荐，高品质的证据）；也不推荐决奈达隆用于有心力衰竭或者左室射血分数低于40%的AF患者（强烈推荐，中等质量的证据）；建议使用地高辛的患者，应慎用决奈达隆（有条件的推荐，中等质量的证据）。

控制心率指南的更新

一般认为，应该控制AF的心室率，不然，易加重患者的症状，增加心力衰竭的风险I. 使用阻断房室结的药物，减少心室反映，改善患者的主观症状及临床指标。 一般推荐AF的休息时心室率降至100次及其以下。β-受体阻滞剂或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）可降低AF的心室率，一般认为，与比CCB相比，β-受体阻滞剂降低静息和活动后的心室率效果更好，但使用这些药物易出现副作用，如疲乏，运动耐受量降低等。研究显示，与安慰剂或者地高辛相比，β-受体阻滞剂并不能改善AF的运动耐受量15。相反，CCB并不降低运动耐受量，还可以改善部分患者的运动耐受量。