高泌乳素血症

　　 

　　后面是一个台湾医生编辑的幻灯。我重新编辑了一下，旨在回答月经不规律患者所担心的一个问题。上海市杨浦区市东医院神经外科魏社鹏

　　 

　　病人常常是被妇科医生推给神经外科医生，来排除一下病人的脑内是不是有泌乳素腺瘤。

　　 

　　而一个简单的升高的泌乳素就成了妇科医生打发病人走的充要条件。

　　 

　　坦诚的讲，至少一半以上的神经外科医生对高泌乳素血症知之不多，导致了溴隐亭的滥用。

　　 

　　本文旨在让患者对这个状态有些了解，也想对那些渴望熟悉这一疾病状态的神经外科医生做些抛砖引玉的工作。

　　

泌乳素（PRL） 由下丘脑调节   主要是 紧张性抑制 下丘脑 分泌 2 种 因子 -   泌乳素抑制因子 (PIF)    多巴胺 -   泌乳素释放因子 (PRF)    促甲素（TRH）, 血管活性肠肽（VIP） 泌乳素 刺激乳房生长 促发和维持泌乳 泌乳素受体分布在 -   乳房细胞 -   肝脏和肾脏 -   卵巢，睾丸，前列腺 雌激素 -   在促使乳房发育方面具有协同作用 -   在泌乳方面具有对抗作用   乳房发育 须要多种激素的协同作用     包括主要刺激: 雌激素；黄体酮；泌乳素；生长激素；胎盘分泌亲乳腺激素                  次要刺激: 胰岛素；皮质醇；甲状腺激素   乳房发育  乳腺导管发育: 雌激素  腺泡发育: 泌乳素+黄体酮   乳溢 需要 泌乳素 + 性激素才会出现 ∴ 因为并不见于所有的泌乳素腺瘤，和血清泌乳素水平无关   乳溢的个体差异很大           女性 30-80%           男性常无乳溢 即使有乳溢,其中50%病人的泌乳素可能正常 反之，即使泌乳素> 100ng/ml, 也可能无乳溢 ∴ 乳溢为高泌乳素血症很弱的标记   泌乳素  一种应激激素  以脉冲模式分泌   睡醒之前最高；午后较低  生理性泌乳素↑ -   疼痛 -   乳头刺激 -   爱抚 (fondling) -   怀孕 (可达 200-500 ng/ml) -   骨盆检查 -   运动 -   睡眠 泌乳素 u 日分泌率:  400μg/天 u 代谢清除: 40 ml/m2/min u 清除途径:  25% 肾脏 ； 75% 肝脏；血浆 T1/2:  50 min u 血浆水平: < 15 ng/ml   ♂:平均5 ng/ml (3-10)   ♀:平均8 ng/ml (5-15)    胎儿泌乳素 > 300 ng/ml；脐血泌乳素 >母体泌乳素 u 垂体泌乳素: 100 μg 每个垂体   泌乳素 u  泌乳素测定值和泌乳素肿瘤大小成正比 u  泌乳素 > 1000 ng/ml →肿瘤侵袭至海绵窦              > 150 ng/ml  → 几乎一定就是泌乳素腺瘤       100-150 ng/ml: (1) 泌乳素腺瘤                     (2) 假性泌乳素腺瘤                     (3) 药物诱导       20-100 ng/ml: 须重复检查  (∵ 脉冲分泌)      (1) 静脉穿刺的应激      (2) 紧张或者体格检查      (3) 乳房检查      (4) 骨盆检查             泌乳素 u采血须注意事项 -  静脉置管 -  至少休息2小时 -  共采样3-6次，中间间隔至少20分钟 -  采样的时间并不是很关键   高泌乳素血症 u基础的机制 (Ⅰ) - 下丘脑多巴胺缺乏 l  下丘脑肿瘤 l  AVM l  炎性过程 l  药物: 甲基多巴        利血平 - 转运机制有缺陷 l  垂体或者垂体柄肿瘤 l  脑损伤 l  垂体柄切断         高泌乳激素血症 u基础机制(Ⅱ) -  泌乳细胞对多巴胺不敏感 l   多巴胺受体阻断剂 -  吩噻嗪 (氯丙嗪) -  丁酰苯(氟哌啶醇) -  苯酰胺: 胃复安          硫苯酰胺（抗精神病药物sulpiride）          吗丁啉 -  泌乳细胞的刺激 l   甲状腺功能减退 l   促甲释素 l   雌激素 l   胸壁损伤: 单纯疱疹病毒, 手术 l   产生泌乳素的肿瘤 垂体肿瘤 u约占脑肿瘤的 10% 左右 -  泌乳素腺瘤40-50% -  非功能性腺瘤  30% -  促性腺激素细胞腺瘤10-15% -  肢端肥大症10% -  Cushing"s 疾病 -  分泌TSH腺瘤 泌乳素腺瘤 u 普通人群中可能5-10%有泌乳素腺瘤 -   这其中只有 5-10%得到临床关注   2/3  微腺瘤    1/3  大腺瘤 u 尸检研究 -   6.5-27% (11%) 有 垂体腺瘤 -   没有临死前的内分泌功能紊乱 -   免疫细胞化学染色发现40-50%为泌乳素 (+) -   几乎全部为微腺瘤 泌乳素腺瘤 u 缓慢多年生长的肿瘤 u 大肿瘤→垂体低功             (单一或者不全组合) GH缺乏最常见 u 脉冲分泌的性腺激素不足(LH, FSH)   (通过改变下丘脑分泌的促黄体释放激素)          (增加内源性阿片紧张) u BMD ↓    泌乳素腺瘤 u GradeⅠ: 微腺瘤 (s suprasellar extension) u GradeⅡ: 大腺瘤(c or s suprasellar extension) u GradeⅢ: 局限的骨质侵犯 u GradeⅣ: 弥漫性的骨质侵犯 垂体毛细血管 u 垂体中的毛细血管   正常      62     毛细血管数目/0.1mm2   微腺瘤    51.1   大腺瘤    9.3 由于毛细血管数目减少 ∴ 因而泌乳素抑制因子抑制的机会减少 血清泌乳素 和 肿瘤大小成正比 泌乳素腺瘤 u 病因: 不清楚   ? 一开始就升高   ? 雌激素诱导   ? 下丘脑调节异常   ? 单克隆起源 高泌乳激素血症 病因(Ⅰ) u 下丘脑疾病 -   肿瘤: 转移瘤        颅咽管瘤        生殖细胞瘤        囊肿，错构瘤        胶质瘤 -   浸润性疾病        伯克氏肉样瘤        结核病        组织细胞增多病        肉芽肿 -   假性脑瘤 -   头颅放疗 高泌乳激素血症病因 (Ⅱ) u 垂体疾病 -   泌乳素腺瘤 -   肢端肥大症 -   Cushing"s病 -   垂体柄切断 -   空蝶鞍 -   转移瘤 -   脑膜瘤 -   鞍内生殖细胞瘤 -   浸润性疾病 l   伯克氏肉样瘤 l   结核病 l   巨细胞肉芽肿 高泌乳激素血症 病因(Ⅲ) u 药物诱导的 -   单胺抑制剂(儿茶酚胺耗竭剂)     (在 下丘脑 抑制 多巴胺) l   甲基多巴 l   利血平 -   多巴胺受体拮抗剂     (在垂体抑制多巴胺) l   氯丙嗪 l   氟奋乃静Fluphenazine (wintermin) l   奋乃静Perphenazine l   丙嗪Promazine l   丁酰苯Butyrophenone (haloperidol) l   胃复安Metoclopramide (primperan) l   吗丁啉Domperidone (motilium) l   硫苯酰胺Sulpiride (dogmatyl)   高泌乳激素血症 病因(Ⅳ) u 药物诱导的 -   泌乳细胞刺激剂Lactotroph stimulator l   雌激素Estrogen l   促甲释素TRH -   麻醉药物Narcotics l   吗啡Morphine     l   脑啡肽Enkephalin l   可待因Codeine l   美沙酮Methadone -   安非他明Amphetamine -   H2受体阻滞剂 l   西咪替丁Cimetidine (Tagamet) l   雷尼替丁Ranitidine  (Zantac) 高泌乳激素血症病因 (Ⅴ) u 主要的系统性疾病 -   1°甲低 -   慢性肾衰 -   肝硬化 -   癫痫 u 神经源性 -   乳头刺激 -   胸壁疾病 l   烧伤 l   单纯疱疹 l   乳房切除术 u 应激: ‧ 物理性(疼痛)       ‧精神性 u 多囊卵巢（PCO） u 特发性      症状和体征(女性) u 初潮延迟 u 月经功能紊乱(60-90%)   闭经    月经过少    月经规律但不育 u 乳溢 (30-80%)   和持续的性腺功能不足有关   无月经愈久，较不会有乳溢 u 雌激素缺乏     性欲↓多毛症     阴道干燥   (肾上腺分泌的脱氢表雄酮 ↑)    交媾困难   (睾酮 ↑) 症状和体征(男性) u 男性和绝经后女性较常以占位表现 u 头痛(63%) u 视觉异常 -   视敏度↓ -   眼肌麻痹 -   视野缺损     (先双颞上象限盲)     (再双颞盲) u 性腺功能减退 -   性欲↓ (83%) 肥胖症(70%) -   性无能 乳溢 (14-33%) -   不育 男子女性型乳房(少见) 占位表现 u 鞍上扩展: 双颞盲 u 后方扩展 -   同侧视野缺损同向偏盲 u 外侧扩展(进入海绵窦) -   压迫同侧第3, 4, 5, 6颅神经 u 扩展至颞叶:癫痫 高泌乳激素血症 u  在三个节点干扰 下丘脑-垂体-卵巢轴     -   下丘脑水平 l   干扰促性腺释素的张力性或者循环性释放 -   垂体水平 l   是促性腺激素对GnRH敏感性降低 -   卵巢水平 l   损害黄体酮生产     (通过卵巢粒层细胞) 泌乳素 u 男性中泌乳素功能: 不明 -   精子制造 -   前列腺柠檬酸盐制造 u 泌乳素↑→  5α-还原酶 ↓ 假性泌乳素腺瘤 u 任何 任何鞍内或者鞍旁肿瘤      (非泌乳素-分泌性垂体腺瘤)   → 垂体柄受压   → 干扰了PIF 转运(多巴胺)   → 泌乳素 ↑ (很少 > 150 ng/ml)   例如:   非功能性垂体腺瘤   颅咽管瘤   鞍结节脑膜瘤   动脉瘤   泌乳素正常的乳溢 u 乳房对泌乳素的敏感性上升    常见于 产后持久性的乳溢          口服避孕药的中断    怀孕和泌乳素腺瘤 u 微腺瘤   5% 进展为大腺瘤 u 大腺瘤   25% 扩张和产生症状           (15-35%)   原发性甲减 u 常有乳房触痛, 偶而乳溢   泌乳素大部份正常   但也可能上升，通常 < 100 ng /ml   长时间甲减时， 可能出现蝶鞍扩大，如果又加上 泌乳素↑，易误为 泌乳素腺瘤   泌乳素对TRH↑ 有反应 慢性肾衰 u 泌乳素↑在 60-70% ( < 150ng/ml) u 泌乳素 TRH ↓的反应 u 泌乳细胞的受体或者受体有缺陷 u 并不被HD所改变 u 肾脏移植后可以扭转  高泌乳激素血症鉴别 u 泌乳素腺瘤 u 原发性甲减(TSH) u 慢性肾衰CRF (BUN/Cr) u 肝硬化 (GOT/GPT, A/G) u Cushing"s病(cortisol) u 肢端肥大症 (GH) u 药物诱导的Drug-induced (history taking) u 怀孕Pregnancy (β-HCG) u 假性泌乳素腺瘤 u 生理性高泌乳激素血症 微腺瘤的治疗 u 不经治疗的微腺瘤的危害 -   性欲丧失 -   交媾困难，性腺机能减退 -   骨密度（BMD ）↓ -   premature CAD -   肿瘤增大 微腺瘤 u 治疗的指征 -   渴望怀孕 -   须 排除乳溢 -   须 减轻性腺功能不足的症状 u 如果上述 担心不存在 -   阶段性的随访即可 泌乳素腺瘤 u 治疗决策制定 -   微腺瘤 l   怀孕愿望(-)   → 密切随访 l   怀孕愿望 (+) → 手术 l   术后复发       → 药物治疗 -   大腺瘤 l   Ⅰ: 泌乳素 200-500 ng/ml, 侵袭性(-): 手术切除 l   Ⅱ: 泌乳素 500-1000 ng/ml, 或 侵袭性 (+)        药物治疗或者手术 l   Ⅲ: 泌乳素 > 1000 ng/ml, 侵袭性(+)          药物治疗 泌乳素腺瘤药物治疗 u 麦角制剂（Ergot preparation） -   溴隐亭Bromocriptin (approved by FDA) -   麦角乙脲Lisuride -   培高利特Pergolide -   麦角苄酯Metergoline -   特麦角脲Terguride (greater pituitary selectivity) -   卡麦角林Cabergoline (longer duration of action) u 非麦角制剂 -   CV 205-502 (Octahydrobenzquinolone) 溴隐亭治疗   多巴胺受体激动药, 1971制造，半合成的麦角生物碱   与多巴胺受体结合，亲和力为多巴胺的 5-10倍   使 泌乳素恢复至正常, 在64-100%病人中   改善 乳溢, 57-100%   恢复月经和卵巢功能, 57-100%   改善视野缺损, 60-80%   使 肿瘤直径减少 60-80%   但无法改善 与睡眠相关的泌乳素脉冲分泌的丧失 溴隐亭治疗 u 唯一经FDA同意的在USA获准的药物 u 初始剂量: 1.25 mg临睡时（H.S.） u 剂量调整: 改换成 1.25 mg QD ( c meal)               每隔 3 天增加 1.25 mg u 标准剂量: 2.5 mg   tid u 维持剂量: 2.5 mg   bid 溴隐亭治疗 u 药物的作用在于降低泌乳素水平，并不能预示肿瘤的缩减程度 -   即使泌乳素没有下降到正常，也可能有肿瘤缩小 -   即使泌乳素下降到正常，也不一定就有相等程度的肿瘤缩小 -   短期治疗 → 扯药         → 肿瘤可能会迅速扩大 -   治疗时程须持续几年 -   长时程治疗后才停药，可能不会有肿瘤在生长,   但是 泌乳素 会再度上升 溴隐亭治疗 u  口服不能耐受时，可改用阴道给药 (同样剂量) u  病人必须被告知可能重建生育    ∴须事先使用机械避孕        (否则会在服药治疗期间受孕而不自知)         直到有正常的月经大于3个周期 u  在人类无致畸的报道    fetal loss    先天性畸形 u  在欧洲有注射剂型    4-6周使用一次 溴隐亭治疗 u  对于大腺瘤         如果 泌乳素 > 200 ng/ml，大部份是 泌乳素腺瘤         如果 泌乳素 < 200 ng/ml，可能是 2°高泌乳激素血症                                 (假性泌乳素腺瘤)          溴隐亭 Rx      泌乳素腺瘤      假性泌乳素腺瘤         泌乳素          ↓              ↓       肿瘤大小         ↓              (－）   溴隐亭治疗 u 最有可能对药物起反应的肿瘤 -   很高的泌乳素水平 -     不和分泌GH并存的泌乳素瘤 u 视野缺损的改善，往往在垂体磁共振上看到 肿瘤直径缩小之前(仔细的视敏度和视野检测要比影像上肿瘤大小更加敏感) 溴隐亭治疗 u 副作用 -   胃肠道不适 : 恶心，呕吐，腹部胀满感                 腹部绞痛，便秘 -   头晕 (直立性低血压) -   头痛Headache -   疲劳Fatigue -   闭塞 -   脑脊液鼻漏 -   幻觉和精神症状 (1.3%)   经碟窦垂体腺瘤切除术 u 外科手术的适应症 -   不能忍受药物治疗者 -   药物治疗不充分 l   顺应性差 l   随访不规律 -   想怀孕 -   囊性肿瘤 -   肿瘤卒中   外科治疗 治愈率 复发率 微腺瘤 70-90% 15-50% 大腺瘤 20-30% 70-80%   经碟窦垂体腺瘤切除术 u 治愈的标准 -   肿瘤占位完全消失 -   泌乳素正常 -   排卵功能的重建 -   不育症消失 -   5年内未见复发 u 复发的标准 -   5年内高泌乳素水平有开始出现   外科手术                  手术切除率 微腺瘤               ↓ 大腺瘤               ↑   外科手术                       切除率 溴隐亭治疗组           44% 无溴隐亭治疗           78%   u  溴隐亭导致了纤维化 u  肿瘤细胞皱缩 -   细胞外间隙和血管周围间隙的扩大 -   有胶原沉着 -   腺瘤变得更加致密和均一 u  皱缩的肿瘤和周围腺体组织粘连紧密   放疗 u 在减少泌乳素分泌方面有些作用 u 作用缓慢 u 不完全 u 可作为一种治疗办法(不作为主要治疗手段) u 适应症: 术后复发   何时去检查泌乳素 u 闭经，月经稀少 u 乳溢 u 性功能减退 -   性欲缺乏 -   交媾困难(♀) -   阳痿 (♂) u 不育 u 视野缺损 u 头痛