感染性心内膜炎诊疗进展 感染性心内膜炎（Infectious Endocarditis，IE）在没有积极的抗生素及外科治疗的情况下是一种致死性疾病。抗生素治疗、临床微生物学、心脏影像学以及心脏外科的发展改变了它的诊断和预后。在过去感染性心内膜炎的流行病学研究受阻于病例数的稀少，事实上一方面是报道少，另一方面是由于缺乏确切的疾病定义。武汉大学人民医院心血管外科徐鹏

尽管卫生保健水平不断提高，但是感染性心内膜炎的发病率在过去的二、三十年内没有明显的下降变化，似乎还有上升的趋势[1]。这主要是由于感染性心内膜炎的危险因素的不断变化造成的。在未使用抗生素前风湿性心脏病曾经是首要危险因素，现在在工业发达国家该病已经很少，这类高危人群已经被新的高危人群所替代，它们是静脉药瘾者、伴有瓣膜硬化的老年人、血管内人工假体者（如人工机械瓣膜置换者、伞片封堵和起搏器植入者）、院内感染者、血透病人。绝大多数IE的病原体是葡萄球菌和口腔链球菌，其中葡萄球菌的IE趋向于流行，证实通过皮肤的菌群成为主要的感染源。另外已经证实金黄色葡萄球菌与静脉药瘾者的IE、牛链球菌与老年人IE密切相关[2]。新的多种耐药性的细菌对传统治疗提出了挑战。本文就IE近年的进展进行综述。

1. IE的危险因素
感染性心内膜炎分为四类：自体瓣膜心内膜炎、人工瓣膜心内膜炎、静脉药瘾者心内膜炎、院内获得性心内膜炎。另外，血透病人IE的发病率也不断提高，这意味着不久的将来可能会出现新的分类[3]。
传统上自体瓣膜IE包括先天性心脏病和风湿性心脏病。二尖瓣脱垂则属于有争议的情况，主要是二尖瓣反流的病人患IE的危险增加。
瓣膜退行性变是老年人主动脉狭窄或二尖瓣反流的主要原因，后者是IE的危险因素。在60岁以上的老年IE患者中，有瓣膜退行性变的已达到50％[4]。因此，对于有瓣膜功能不全症状的老年人应该仔细检查。
1～5％的IE为人工瓣膜心内膜炎（PVE），人工瓣膜置换术者每年患病率为0.3～0.6%，对于机械瓣膜和生物瓣膜哪个更易致IE尚未有定论[5]。PVE分为两种，发生于人工瓣膜置换术后60天以内者为早期人工瓣膜心内膜炎，60天以后发生者为晚期人工瓣膜心内膜炎。在人工瓣膜置换术后的前两个月是致病的高峰期，主要病原菌为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。晚期PVE以链球菌为最常见，其它尚有HACEK属的G－细菌、嗜血杆菌、放线杆菌、人心杆菌、 啮蚀艾肯氏菌和金氏金氏菌等。
静脉药瘾者IE多见于年轻男性（平均年龄30-40岁）。大多累及正常心瓣膜，三尖瓣受累占50％以上，其次为主动脉瓣占25％，二尖瓣占20％，少数病人同时有左右心瓣膜受累。60-80％病人发病前无瓣膜病变。致病菌最常来源于皮肤，主要为金黄色葡萄球菌，还有铜绿假单胞菌和真菌也产生严重IE。HIV-1阳性的静脉药瘾者IE的危险性和死亡率与CD4数目负相关，CD4超过500 cell/μL时IE的危险性没有受到较大影响，但如果CD4记数小于200 cell/μL时则IE危险性增加4倍[6]，其致病菌有时候非常罕见，如巴尔通体、沙门菌、李斯特杆菌。
医院内获得性IE呈不断增长趋势，优势致病菌是葡萄球菌和肠球菌，且通常与导管或医疗外科操作有关。G－菌和真菌感染的院内获得性IE依然不常见，但其发生率逐渐增加。接受骨髓移植的病人中同时有中心静脉置管的右侧心内膜炎的发生率为5％。医院获得性心内膜炎的死亡率远远超过50％[7]，应该高度重视。
另一个医源性IE的危险因素是血液透析。在透析人群种，血液透析者IE的发生率是腹膜透析者的2-3倍，50％以上的致病菌为金黄色葡萄球菌[8]。

2. IE的诊断标准
不同的IE诊断标准对于可能的病人诊断的敏感性和特异性有很大的差别。过分严格的定义可能会导致明显的不利后果。目前临床上多采用1994年新的诊断标准即所谓的Duke标准，它建立于微生物数据和心脏超声图像基础上。2000年对Duke标准进行了重新修订，主要是关于血培养阴性的IE和金葡菌感染的IE的诊断[9]。
由表1可见，“可能”的IE病人应用了较不严格的诊断标准，包括非特异的发现如类风湿因子阳性，这样的定义可能会使大量实际没有IE的病人被诊断为IE， 因此Duke标准对“可能”的IE的诊断的特异性不高。Werner等[10]的研究表明，修正的Beth Israel标准，包括“可能”的IE一类的诊断，可能比Duke标准更具特异性和敏感性。

3. IE的诊断技术
3.1 血培养
因为绝大多数IE病人有菌血症，目前血培养仍然是诊断IE的最敏感的方法。目前的指南推荐在第一个12－24小时内，至少间隔1小时在不同的静脉穿刺点抽血进行3次血培养。而且因为菌血症的数量级可能是比较低的，至少要20ml的血才可能使血培养的敏感性达到最大。如果血培养24－48小时后依然阴性，而临床高度怀疑IE，则应进行更长时间和特殊培养。
血培养尽管是最好的诊断指标，但它的重要性也不能过分强调。大多数IE患者，第一次抽血连续2次血培养（间隔至少30分钟）超过90％是阳性的。血培养阴性者通常在2周前使用过抗生素。
也有的IE病原体在标准的培养条件下不能培养出来，因此血培养阴性的IE病原体检查必须依赖于特殊的检查手段，包括在培养液中加入阻止细菌活动的抗生素，延长培养时间（≥2周），血清学，凝集试验，间接荧光检测，ELISA, 补体结合试验, 16S 核糖体RNA 基因PCR扩增如细菌内转基因扩增等[11]。
3.2 心脏超声
超声在诊断和评估IE及并发症是必须的。最近的研究强调用经胸超声以排除IE。经胸超声诊断IE可能性很低的住院病人的效果好于高度怀疑IE的病人。Greaves等[12]报道在怀疑IE的住院病人如果血培养阴性以及无脉管炎或者栓塞现象、无中心静脉置管、无起搏电极、无最近注射药物、无人工瓣膜者，依赖经胸超声诊断IE的可能性几乎是零。经胸超声检查在病情稳定的病人得到血培养的结果之前和经验性抗生素4天治疗前进行是有必要的。如果这以后，依然考虑诊断IE，经胸超声则用来识别诊断IE的瓣膜的异常和帮助决定使用抗生素的时期以及外科手术。
经胸超声对IE诊断的敏感性为18% 到63%，而经食道超声则为48%到100%[13]。最近有研究证实TEE在检测自然瓣膜赘生物方面的优越性[14]，但由于经食道超声是侵入性检查及价格问题，临床医生首先推荐经胸超声，如果经胸图像不清楚或者检查阴性但仍然高度怀疑IE情况下可进一步行经食道超声检测。
对所有怀疑IE的病人都至少有一次心脏超声的评估，部分选择的病人应包括经食道超声。如果其他诊断标准是阳性的，尽管超声指标阴性也不能除外IE诊断。
3.3 影象学检查
影像学检查在评估心脏病理学方面的作用没有确切结论。除了CT，MRI外，用SPECT以锝－99m标记的GP IIb/IIIa 受体拮抗剂DMP444为靶点，是抗生素使用1－2周内诊断IE的重要特征，对IE的诊断具有重大意义，SPECT有希望作为除心脏超声外新的诊断手段[15]。
3.4 血清学和核酸扩增
血清学检测有助于证实血培养阴性的IE患者，研究表明，血清降钙素水平增高是辅助诊断怀疑IE的病人有价值的指标，敏感性为81%，特异性为85%，阴性预测值92%，阳性预测值72%[16]。
用PCR对心脏赘生物，切取的心脏瓣膜和血栓组织感检测以及细胞培养的方式对IE的证实，是可靠和准确的方法。PCR技术在证实组织样本包括瓣膜和外周血栓细菌DNA方面是很有用的。 这对检查血培养阴性的IE是很有价值的。虽然如此，但在长期使用抗生素者PCR的结果依然可能是阴性的。因此需要慎重对待以避免错误的结论。

4. IE的治疗
4.1 IE的抗微生物治疗
随着IE危险因素的变化及抗生素的滥用，普通的标准治疗对耐药菌和血培养阴性的IE多无效。
4.1.1 耐青霉素的链球菌
链球菌对青霉素和其它β－内酰胺类耐药不断上升，这主要是由于β－内酰胺类药物膜表面青霉素结合蛋白的亲合力不断下降的关系。耐青霉素的链球菌分为两种，中度中度耐药（MIC0.1-1mh/L）和高度耐药（MIC1mg/L）。中度耐药的链球菌对标准治疗可能还反应，因为β－内酰胺类药物在血浆中的浓度远大于这些细菌的MIC。青霉素、阿莫西林或头孢曲松在血浆中的最高浓度为100mg/L，比中度耐药链球菌MIC大100-1000倍。虽然如此，临床上还是推荐β－内酰胺类药物和氨基糖甙类联合使用治疗中度耐药链球菌。对于高度耐药的链球菌应首选万古霉素，链球菌对这个药仍旧非常敏感。有抗革兰氏阴性茵活性的新喹诺酮被证实也有效。
4.1.2 耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）
所有MRSA表面都带有被叫做PBP2A的低结合力的青霉素蛋白，它对大多数β－内酰胺类药物有交叉耐药作用，此外MRSA还对大多数其它类药物耐药，只有万古霉素能治疗这种严重的感染。但是已经有耐万古霉素的葡萄球菌出现。对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌已经广泛出现[17]。它的作用机制是由于染色体突变影响了细菌细胞壁的合成。对万古霉素高度耐药的细菌15年前在肠球菌中被发现，实验上已证实临床上少数对万古霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌的耐万古霉素基因是从肠球菌素获得的。新喹诺酮对该细菌多耐药，研制新的治疗耐万古霉素的葡萄球菌药物是当物之急。
4.1.3 多耐药性的肠球菌
这类药对绝大多数药物都耐药，包括万古霉素，治疗这种细菌就要依靠多种抗生素的联合用药及经验性用药。治疗时要依赖确切的药敏试验及测定杀菌、抑菌浓度，测定血药浓度，虽然氨基糖甙类对肠球菌经常耐药，但是对其它抑制细菌细胞壁的药物有协同作用。链霉素是一个值得试验的药物，因为当其它氨基甙类对肠球菌耐药时，它仍旧有杀菌作用[2]。
4.1.4 血培养阴性的感染性心内膜炎
血培养阴性的感染性心内膜炎（Blood CultureCnegative Endocarditis，BCNE）病例的诊断依赖于诊断标准的敏感性和特异性。估计，BCNE仅仅5％－7％病例最近没有应用抗生素，用严格的标准可以诊断为IE[18]。Lamas 和Eykyn的研究表明，组织检查，运用选择性的诊断方法（血清学，培养，切除的瓣膜组织显微镜下检查，选择切除的组织培养）可以证实49％的BCNE病例[19]。几乎1/4的病原体是C. burnetii, Bartonella species,或者 C. psittaci。其他BCNE的IE的病原体包括不动杆菌、军团菌、布鲁氏菌以及HACEK属、Tropheryma whippleii和真菌。详见表3。
4.2 阿司匹林治疗
过去一些动物研究表明，阿司匹林可能会导致瓣膜赘生物的迅速溶解，这可以减少IE的栓塞率[20]。但另一项双盲，安慰剂对照的随机115例左侧心脏IE的病人研究表明在接受安慰剂量或者阿司匹林，在栓塞事件的发生没有显著差别，在赘生物大小和数量方面也没有显著差别，似乎反而增加了的出血的危险[21]。目前阿斯匹林在IE 的使用仍没有定论。

5. 外科治疗
减少IE病死率的一个主要的方法是外科介入治疗[22]。公认的外科治疗的适应症，包括：1）急性主动脉返流伴二尖瓣关闭不全；2）Valsalva窦瘤破裂到右心室；3）破裂到心包；4）瓣膜梗阻；5）人工瓣膜不稳定；6）急性主动脉或者二尖瓣关闭不全伴NYHA III-IV级；7）室间隔穿孔；8）证实的瓣环或主动脉脓肿、真性或假性动脉瘤、瘘的形成，新出现的传导异常；9）抗生素治疗无效；10）证实人工瓣膜进行性的返流；11）证实合适的抗生素使用7－10天后瓣膜功能异常和持续的感染，表现为持续的发热或菌血症，证实没有非心脏原因的感染；12）霉菌所致的真菌性心内膜炎。

6. IE治疗新进展
随着人类预期寿命的延长，新的医疗方式和社会行为的改变，出现了新的IE危险人群。人工瓣膜IE、医院内获得性IE、静脉药瘾者IE和血液透析所致IE的病原体不同于经典的肺炎球菌、淋球菌或链球菌，而倾向于葡萄球菌、革兰氏阴性菌、真菌。使得IE的诊断治疗和预防都有了相应的变化。疫苗或人工肽能直接防止细菌黏附而干预瓣膜变形，已经有的抗链球菌疫苗FimA蛋白在实验中获得了成功[23]。其他包括葡萄球菌纤溶酶结合蛋白和胶原结合蛋白，并在血液透析患者观察获得了另人鼓舞的成功[24]。但疫苗在细菌黏附的多样性和宿主免疫反应的能力方面尚有局限性。
目前正在研究新的具有预防IE的抗粘附特性的人工瓣膜材料，注入抗菌素的预防感染的生物材料已经在临床进行试验[25]。
最后，正在研究具有新的机制的药物，具有细菌噬菌体-编码bacteriolytic酶的药物，其纯化物可以在数分钟内消化G＋菌必须的肽聚糖，对肺炎球菌和牙孢杆菌具有独特的抗菌作用[26]。

7. 结论
对IE的诊断、病原学和治疗最近都有新的进展。IE的诊断标准依赖于具体的病人，重点是心脏超声帮助诊断和检测IE。金黄色葡萄球菌正在成为IE主要的病原体，院内IE的病原体正在改变，新的技术正用于诊断BCNE病人。抗生素治疗指南正在应用并被修订，其它阿司匹林治疗、外科治疗及防粘附的疫苗或人工肽等的应用，这些都能使我们相信不久的将来IE的发病率将会下降。