恶性肿瘤骨转移相关生化指标研究

　　李艳萍

　　    有些恶性肿瘤如乳腺癌，易发生骨骼转移,发生率约30%～45%，晚期乳腺癌中骨转移很常见，约占47～85%，尸检中发病率更高［１］。骨转移可导致骨质疏松、高血钙症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症。若能早期诊断骨转移、早期治疗,将会极大地改善患者的预后 ,提高其生活质量 ,延长生存期。如不适当治疗，骨转移会导致严重的并发症，增加死亡率，生存质量下降。首都医科大学附属北京世纪坛医院乳腺疾病诊疗中心李艳萍

　　    目前骨转移肿瘤的诊断手段主要有核素骨显像(ECT)、Ｘ线平片、CT及MRI等4种方法。MRI诊断骨转移灵敏度虽高,但因成本高,应用受到一定限制。其中使用标记二磷酸盐的TC-99m放射性核素骨显像是最广泛使用和接受的方法。但乳腺癌Ⅰ期和Ⅱ期的骨显像阳性率仅2%～ 8% ,且多为孤立病灶 ,Ⅲ期为 27%～39% ,Ⅳ期则为56 %～ 85%。ECT可比CT、Ｘ线片检测提早3～6个月发现骨转移，已成为临床最常用的检查手段，这一点勿用质疑，国内外医生及研究者已达成共识［2］。然而骨扫描检查仍然存在缺点和不足，如其高灵敏度 ,低特异性的特点 ,可造成假阳性, 甚至骨炎症、退变或骨折等都可能出现阳性。骨显像能灵敏反映骨的代谢和血流改变，然而骨显像需价格昂贵的SPECT仪，检查设备不是所有医院都具备，检查费用偏高，且对病人及医务人员有一定的放射性损伤。因此，人们一直在寻求简便可行，易于推广且能对疗效进行观察的血清学方法来诊断骨转移。

　　1． 骨吸收生化指标

　　1.1 Ⅰ型胶原碳端肽

　　    Ⅰ型胶原碳端肽（carboxyterminal telopeptide of typeⅠ）由于恶性肿瘤骨转移中大部分是破骨型改变 ,所以骨吸收生化指标应用价值最大。Ⅰ型胶原是人体最丰富的胶原蛋白形式，是骨组织中唯一的胶原，占骨质的90%，Ⅰ型胶原吡啶交联终肽（ICTP）是Ⅰ型胶原的特异性成份，也是目前唯一知道从构成胶原纤维分子中释出的胶联。只来源于破坏的成熟的骨基质，不会在新骨形成过程中从新形成的骨质中产生，以完整的免疫源性肽形式进入血中，不再进一步分解，是新发现的溶骨指标，能直接反映溶骨的范围，且不受摄入食物的影响［3］。大部分骨代谢指标会有明显变化，在鉴别某些骨骼疾病时会有困难。而ICTP受其影响很小，只反映骨骼疾病的变化。ICTP在生理性骨代谢中的反应迟缓，它的变化反应骨质病理性破坏［4］。

　　Kong 等研究了96例非小细胞肺癌，检测血中ICTP、BAP（碱性磷酸酶）, beta-碳端肽（beta-CTX）、降钙素（OC）水平, 30例其他肺部疾病者为对照组。61例骨转移者较35例无转移者ICTP与beta-CTX明显增高，其中ICTP增高更显著［5］。Koopmans 等检测前列腺癌骨转移，发现在骨转移病例中Ⅰ型前胶原氮端前肽（PINP）及ICTP较骨扫描提早8个月发现前列腺癌骨转移。转移组较未转移组两者明显增高［6］。有学者研究发现ICTP诊断骨转移的准确性、特异性、灵敏度均较骨显像为佳。ICTP升高说明可能有早期的亚临床骨转移，随访研究表明ICTP至少比骨显像早半年以上发现骨转移。若ICTP低于正常值则骨转移的可能性较低，相反，高于正常值则骨转移可能性大。ICTP值在多发转移较单发转移中明显增高，差异显著，且ICTP能反应骨转移的进展程度［7］。Chrapko 用放免法检测了60例可疑骨转移病人血中骨形成指标ICTP和PINP，同时所有病人行ECT检查。72%病人发现全身骨扫描热点，按热点多少分三组，10个以下为第一组，10～20个为第二组，30个以上为第三组。结果发现：ICTP值增高在第二组与第一组，第三组与第二组，第三组与第一组之间均有统计学差异。从而提示ICTP反应了骨转移的范围,广泛转移的病人ICTP值明显增高［8］。还有学者发现ICTP增高的病人，预后差生存期缩短，提示ICTP可用于恶性肿瘤预后的评估。此方法是骨转移方法的必要补充，且有助于确定骨扫描的检测时间［9］。还有些研究者对88例21-82岁恶性肿瘤病人行前瞻性研究，发现骨转移21例，骨扫描发现19例，敏感性为90%，ICTP敏感为 71%, 特异性为42%，提示现有的血生化指标不足以取代骨扫描的地位［10、11］。ＣA-153是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体, 是监视乳腺癌的重要抗原，在反映乳腺癌转移方面有相当高的敏感性和特异性, 在诊断乳腺癌病人骨转移时有其独特的价值，且转移病灶越多,范围越广,ＣA153水平越高。故可用于判断乳腺癌病人的进展与转移并监视治疗和复发,是相关性较高的乳腺癌标志物。有学者认为ICTP 和 CA 15-3相结合是诊断乳腺癌骨转移的可靠方法。CA15-3单独检测骨转移敏感性为78%，特异性86%,当ICTP与CA15-3、CEA相结合时,敏感性和特异性增加到82% 和96%［12］。

　　1.2 其他骨吸收指标

　　    尿羟脯氨酸(hydroxyproline，HYP)、N-氮端肽(N-telopeptide, NTX)是Ⅰ型胶原的降解产物，但其敏感性及特异性欠佳［13］。吡啶酚(pyridinoline, PYD)和脱氧吡啶酚(hudroxypyridinoline, DPD)是在许多组织的胶原成分中存在的成熟交联氨基酸，检测其尿中含量对早期预测乳腺癌骨转移有一定价值［14］。Ⅰ型胶原的代谢产物PYD和DPD能较好地反映骨的吸收率，对骨转移的病情和疗效观察具有较高的临床价值。然而PYD和DPD的检测，操作烦琐要求高，难以在临床普及。氮端肽（NTX）为骨Ⅰ型胶原纤维的分子间交联物质，具有独特的氨基酸序列及交联氮端肽定位。被认为是骨分解破坏特异性较好的指标。碳端肽（C-telopeptide,CTX）也是反应骨破坏较好的指标，并能用于评价双磷酸盐治疗骨转移的疗效［15］。

　　2．骨形成生化指标

　　2．1碱性磷酸酶

　　    血清总碱性磷酸酶（TALP）在体内分布广泛，有多种同工酶，肝胆损伤，肝癌等均可致ALP升高，对骨转移癌的诊断及疗效观察缺乏特异性且易受其他因素的影响［16］。骨特异性碱性磷酸酶（BALP）的单抗已用于临床并特异性地测定成骨细胞活性，但由于恶性肿瘤骨转移大多为破骨型，所以BALP的

　　应用受到限制。

　　2.2骨钙素

　　    是骨和牙质特异性的小分子非胶原蛋白。当骨形成大于骨吸收过程时骨钙素便成为一个骨形成的特异性指标。但有研究者研究发现临床用骨扫描或骨髓活检发现有骨转移患者中仅一半以下伴血浆骨钙素升高，而且血浆骨钙

　　素的升高也可出现在无骨转移的患者。因此，血浆骨钙素不能作为骨转移的参考指标。

　　2.3 Ⅰ型前胶原氮端前肽（PICP）和PINP

　　    有学者研究373例腋淋巴结阳性乳腺癌，随访45个月，120例(32%)出现疾病再发，PINP水平在转移性疾病中明显升高，特别在骨转移病人中，明显增高，差异有统计学意义［17］。有研究者发现PICP和PINP的升高可作为一个逐渐变化的指标，但两者在早期诊断中的敏感性都很低。

　　３．其他生化指标

　　    一种细胞因子苯丙酸诺龙A（Activin A）可能参与骨转移的病理生理过程，成为骨转移治疗的靶点和新的骨转移预测指标。钙感受器(calcium-sensing receptor, CaR)在原发性乳腺癌中普遍存在。CaR调控在骨转移过程中刺激溶骨的 PTHrP 分泌。研究表明，免疫组化法CaR表达阳性者更易于发生骨转移  综上所述，骨转移的生化指标和传统的影像学诊断方法相比较 ,有着非侵袭性、特异性、简便快速、能反映骨极小的变化以及早期评价骨转移疗效等方面的优点而越来越显示出其优越性。但骨生化指标的连续性监测能否早于影像学而发现骨转移至今尚无定论 ,仍需大量的前瞻性研究来寻找出答案。