R. J. Powell*, G. L. Du Toit**, N. Siddique***, S. C. Leech****, T. A. Dixon*****, A. T. Clark******, R. Mirakian*******, S. M. Walker********, P. A. J. Hube*********and S. M. Nasser**********

*Clinical Immunology Unit, Queen’s Medical Centre, Nottingham, UK, 深圳市福田人民医院皮肤性病科王京

**Evelina Children’s Hospital, Guys & St Thomas’ Trust, Kings College London, London, UK,

***The David Hide Asthma & Allergy Research Centre, St Mary’s Hospital Newport, UK,

****Department of Child Health, Kings College Hospital, Denmark Hill, London, UK,

******Royal Liverpool and Broadgreen University Hospital NHS Trust, Liverpool, UK,

*******Allergy Clinic, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK,

********Education for Health, The Athenaeum, UK,

*********British Society for Allergy and Clinical Immunology, London, UK

摘要

本慢性荨麻疹和血管性水肿治疗指南由英国变态反应和临床免疫学会(British Society for Allergy and Clinical Immunology，BSACI)护理标准委员会(Standards of Care Committee，SOCC)修订。本治疗指南以参考文献和专家意见为依据，主要服务对象是从事过敏反应救治的内科医师和儿科医师。指南中的推荐意见都有依据定级，在它的修订过程中，所有BSACI会员都通过网络接受相关方面的咨询。当某一依据没有获得委员会专家的一致认可时，SOCC会仔细考虑每位专家的建议和意见。本指南的内容包括疾病的临床分类、病因学、诊断、实验室检查等，另外还有特别部分介绍儿童荨麻疹的治疗、怀孕期或哺乳期抗组胺药的用法等。最后我们还展望了将来研究的潜在领域。

关键词

过敏反应、血管性水肿、抗组胺药、自身抗体、自身免疫、母乳哺育、BSACI、儿童、指南、甲状腺机能减退、IgE、异蛋白、怀孕、荨麻疹

引言

本指南用于指导内科医师如何处理慢性荨麻疹/血管性水肿患者的各种过敏症状。我们首先应该认识到，在过敏门诊就诊的患者与在其它门诊就诊的患者在就诊时的表现有所不同（如间歇性急剧性阵痒），患者和医生都想弄清楚他们的疾病是否是由过敏而引起。

通过电子文献检索的方法来收集推荐疗法的各种依据，这些一级检索关键词分别是：荨麻疹、血管性水肿、慢性荨麻疹和血管性水肿的流行病学、治疗、用药、抗组胺剂等。文献是否适合入选都要经过本指南两位作者（第一个和最后一个）的评审。在指南的修订过程中，所有BSACI会员都通过网络接受相关方面的咨询。当某一依据没有获得委员会专家的一致认可时，SOCC会仔细考虑每位专家的建议和意见。争论的焦点会被SOCC记录在案，本指南中没有争议内容的出现。

执行纲要和推荐意见

l         慢性荨麻疹/血管性水肿通常被认为每天或几乎每天都会出现症状，这种症状将持续6个星期以上。本指南还包括急性间歇性荨麻疹/血管性水肿持续数小时或数天并在数月或数年后复发的患者。

l         荨麻疹和血管性水肿常同时发生，但它们也可以各自单独发生。

l         无荨麻疹表现的血管性水肿是遗传性血管性水肿（hereditary angio-oedema，HAE）的重要特征，该病变通常累及皮下组织、内脏和咽喉。HAE的C4和C1抑制因子（功能性或抗原性）水平较低。

l         慢性荨麻疹在人群中的发病率为0.5％～1％（终身发病率），并能明显降低人们的生活质量（QoL）。

l         自身免疫性荨麻疹/血管性水肿约占慢性荨麻疹的30％～50％，并可能与其它的自身免疫性疾病如甲状腺炎有关[1]。

l         儿童荨麻疹/血管性水肿与成人相比，在病原学和处理治疗方面有着重大差别。

l         诊断通常以临床病史为主要依据，病因分析常取决于临床病史采集和临床表现，但这也并非完全必需。

l         治疗和处理措施必须包括明确和/或排除可能诱因、患者的防病教育和制定个性化治疗计划（推荐级别＝D）。

l         不论是通过摄入还是接触，食物通常都不被认为是荨麻疹/血管性水肿的致病因子。食品添加剂/防腐剂/染色剂不会通过IgE介导的变态反应而引起慢性荨麻疹和血管性水肿。

l         某些特定的药物能引起慢性荨麻疹和/或血管性水肿，因此询问患者的详细用药史是必须的。

l         在没有荨麻疹导致气道损伤的情况下，血管紧张素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂能引起血管性水肿，因此要注意血管性水肿的病史（推荐级别＝C）。

l         自身免疫和一些物理性荨麻疹对治疗的抵抗性较强，并且还表现出一定的延迟效应。

l         在药理学治疗方面，治疗应首先考虑标准剂量的非镇静H1类抗组胺药物（推荐级别＝A）。

l         应该根据治疗反应和副作用的发生来调节治疗方案。

l         高于正常剂量的抗组胺药物可用于控制重度荨麻疹/血管性水肿（推荐级别＝B）。

l         如果需要在孕妇中使用抗组胺药，那么应该使用最低剂量的扑尔敏或氯雷他定（推荐级别＝C）。

l         如果需要在妇女哺乳期使用抗组胺药，那么推荐使用最低剂量的氯雷他定或西替利嗪（推荐级别＝C）。

定义

慢性荨麻疹/血管性水肿通常被定义为症状持续超过6周[1, 2]。本指南中，还包括阵发性急性间歇性荨麻疹/血管性水肿患者，表现为持续数小时或数天，并在数月或数年后复发。与重型冠状动脉性疾病相比，慢性荨麻疹/血管性水肿虽然很少危及生命，但它们给患者带来的不安和痛苦严重影响了患者的生活质量[3, 4]。很遗憾的是这些不适给患者带来的影响在生活中是非常频繁的。相比之下，急性荨麻疹只是单次发病，持续时间＜6周，这在本指南中不再做深入探讨。

荨麻疹的特点是红色、隆起的瘙痒性风团皮疹，由皮下血管舒张所引起，此处血管血流增快，血管通透性增加。风团小至几个毫米，大到手掌大小，数目为单个或多个。荨麻疹的主要特征是肥大细胞活化并导致其内组胺的释放（还有其它炎症性介质），正是这些物质引发隆起、表层的红斑风团并伴随的剧烈瘙痒。组织肿胀是局部血管通透性增加的结果，这种情况最常发生在口咽、胃肠道及生殖器部位。肿胀部位通常疼痛明显而瘙痒轻微。从皮肤组织学上来说，荨麻疹累及皮肤浅层（皮肤乳头层），而血管性水肿累及粘膜下层、皮肤网状层及皮下组织。荨麻疹和血管性水肿常同时发生，但它们也能各自独立发生。荨麻疹的皮损是自发的，症状最严重是发病后8到12小时，24小时后能自行缓解，这与血管性水肿肿胀不同，后者能持续数天。

慢性荨麻疹最常见的形式是慢性特发性荨麻疹（CIU），疾病表现出皮肤内持续性肥大细胞激活，其机理尚不清楚。三分之一的慢性特发性荨麻疹患者体内表现出功能性自身抗体与高亲和性IgE 受体 (FceR1)相结合，这提示这种疾病是以自身免疫为基础的[5, 6]。

临床分类

荨麻疹大约在50％的患者中能单独发生，荨麻疹合并血管性水肿为40％，血管性水肿单独发病为10％[7, 8]。然而Sabroe等的一项研究表明，荨麻疹合并血管性水肿发生在85％的患者中[9]。表1列出了慢性荨麻疹/血管性水肿的临床分类。

表1. 慢性荨麻疹/血管性水肿的临床分类

描述

类型

诱因举例

特发性荨麻疹

特发性

精神因素、病毒感染

物理性荨麻疹

皮肤划痕症

轻度外伤

胆碱能性

运动、情绪

迟发性压力性

慢跑、坐、躺、紧身衣服

寒冷性

在冷水中游泳、寒风

水源性

接触热水或冷水

日光性

阳光

振动性

使用振动的工具

药物诱导的荨麻疹

阿司匹林或其它NSAID类消炎药,抗抑郁药（如西酞普兰）、他汀类药物

接触性荨麻疹

IgE介导过敏型

乳胶、食品、动物

无风团的血管性水肿

先天性

精神因素、药物、感染

C1抑制剂缺乏症（遗传性血管性水肿）

外伤、手术创伤、精神因素、感染

异常蛋白血症（单克隆异常蛋白结合C1抑制因子）

外伤、手术创伤、精神因素、感染

药物性

ACE抑制剂、雌激素、抗精神病药、他汀类药物、NSAID

血管炎

荨麻疹性血管炎

感染如乙型或丙型肝炎病毒感染或链球菌感染；药物如青霉素、别嘌呤醇、喹诺酮类或立痛定；自身免疫性疾病；异常蛋白血症；恶性肿瘤

罕见的综合症

Cryopyrin蛋白相关周期性综合症(CAPS) Schnitzler综合症

寒冷

ACE：血管紧张素转化酶；NSAID：非类固醇类抗炎药

病因学

慢性和急性间歇性荨麻疹的最佳处理方法有赖于对临床表现、病因学、诱发因素和激化因素等各方面的彻底了解。慢性荨麻疹患者通常以可能的食物过敏病例而到过敏门诊求医，以找到他们对什么食物过敏。在慢性荨麻疹的绝大多数病例中食物过敏并不是导致疾病的原因，这通常在考虑患者的临床病史时而将此原因排除在外。慢性荨麻疹发生的常见诱因是间发性病毒感染和患者可能的心理压力。慢性荨麻疹/血管性水肿的病因学分类见表2。

表2.慢性荨麻疹/血管性水肿的病因学分类

病因

机制

举例＊

实验室检查

特发性（40～50％病例）

未知

典型阴性

自身免疫

针对肥大细胞的IgG自身抗体，IgE受体或IgE与肥大细胞结合

与自身免疫性甲状腺炎相关

ANA、甲状腺自身抗体、自体血清皮肤实验（仅用于研究）

物理性刺激

引起肥大细胞介质释放

活动、热、冷、压力、水源、日光、迟发性压力、皮肤划痕征

适当的刺激物做激发实验，如冰块、活动等，冷球蛋白

药物诱发

激肽代谢减弱；白三烯水平升高

ACE抑制因子（单发的血管性水肿）、NSAID.

避免接触（可能会延迟几周或几个月）

感染

免疫复合物形成，补体激活

寄生虫、EB病毒、乙型或丙型肝炎病毒、病毒性皮疹

通过临床病史指导血清学检查

过敏

IgE介导的过敏性接触性荨麻疹

乳胶、动物、草、食物

皮肤实验、针对过敏原的特异性IgE

C1抑制剂缺乏症

（1）遗传性

（2）获得性

（1）1型和2型遗传性血管性水肿

（2）异常蛋白血症相关

C4、C1抑制因子

非IgE介导的肥大细胞脱颗粒

非受体介导

鸦片，ACTH

避免接触

血管炎

小血管炎，免疫球蛋白和补体沉积

荨麻疹性血管炎

FBC、ESR、肾功能、尿分析、LFT、ASOT、乙肝和丙肝血清学检查、免疫球蛋白电泳、自身免疫筛查、ANCA、C3、皮肤活检

淋巴增殖

异常蛋白血症

B细胞淋巴瘤

血、尿异常蛋白

食物因素（罕见）

未知

水杨酸盐

检测食物存在与不存在情况下的反应

＊精神因素能通过多种原因使慢性荨麻疹病情恶化

FBC：全血细胞计数；ESR：红细胞沉降速率；ANA：抗核抗体；EBV：Epstein-Barr病毒；ACTH：促肾上腺皮质激素；LFT：肝功能测试；ASOT：抗链球菌溶血素O测试；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；NSAID：非类固醇类消炎药

机制

引起疾病最重要的效应细胞是皮肤或粘膜中的肥大细胞，这种细胞在脱颗粒的过程中释放血管活性介质（如组胺），它是诱发荨麻疹和血管性水肿发病的主要介质。细胞膜衍生的介质如白细胞介素和前列腺素随后释放，它们在变态反应的早期和晚期都起着极为重要的作用，在它们的作用下一些体液渗透到组织表面。

荨麻疹发病过程中肥大细胞所起的作用较为容易认知（瘙痒和风团带），而且抗组胺药物对它们有效。皮肤更深层次的肿胀较为难以量化，可能还有其它机制在其中起作用。几种炎症因子增加微血管的通透性并导致血浆渗透和水肿形成。动物实验表明，特定的介质（如LTB4和C5a）通过嗜中性粒细胞依赖路径导致血浆渗漏，这种方式不需要嗜中性粒细胞穿过血管内皮，也就是说嗜中性粒细胞紧贴血管壁足以激发血浆渗漏[10，11]。因此抗组胺药物在控制血管性水肿方面效果不显著的可能原因在于它们不能影响下游非组胺相关组织水肿。

从慢性先天性荨麻疹和自身免疫性荨麻疹的皮损部位皮肤活检实验中，我们发现血管周围渗透着CD4+淋巴细胞、单核细胞和粒细胞（嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞）。这与皮肤血管炎（荨麻疹中大约1％病例）患者皮肤活检不同，后者是典型的小血管炎并且带有免疫球蛋白和补体沉积[7]。但是一些患者仅仅表现为轻微的病理学改变，如内皮细胞肿胀、红细胞溢出和一些可能的局灶性坏死。

自身免疫荨麻疹

40％～60％的儿童[12，13]及成人[6]慢性荨麻疹都与肥大细胞表面的IgE受体α亚单位有关，后者能与IgG抗体相结合，在少数情况下IgG与肥大细胞表面的IgE结合。体外实验证明，慢性自身免疫荨麻疹通过IgG自身抗体诱导肥大细胞脱颗粒，这是通过补体激活的经典途径实现的[14，15]。一些研究指出这些自身免疫特异性抗体使患者的病情更加剧烈，病程更长[9]。五分之一的慢性荨麻疹和抗甲状腺抗体有关，而正常人群中抗甲状腺抗体的检出率为6％[16]。

在过敏毒素C5a的作用下，补体激活能介导或放大肥大细胞组胺的释放。这些炎症是由抗原和抗体的相互作用形成的免疫复合物所引起，如丙型肝炎和乙型肝炎、EB病毒感染、其它病毒以及可能的寄生虫感染。

过敏接触性荨麻疹

机体接触过敏原后通过IgE介导的变态反应（乳胶手套、鸡蛋，狗的唾液等）在接触的局部产生荨麻疹，称为过敏接触性荨麻疹。

物理性荨麻疹

许多人在某些物理因素的诱导下会产生物理性荨麻疹，这些物理诱因包括热、冷、压力、水、紫外线照射等等。在特异性的物理刺激因素作用下，物理性荨麻疹将重复出现[24]。风团通常立即出现并持续2个小时以内。一些患者还会出现迟发性压力性荨麻疹，正如它的名字一样，风团在压力之后缓慢出现并持续数小时或数天。物理性荨麻疹对治疗的抗性较大，病程也较长。

食物诱因

人们常常会分析在过去的24小时内吃过什么食物或食品添加剂/防腐剂/染色剂，以图找出他们发生过敏的原因。其实这样做并没有什么根据，因为真正的食物过敏症状会在食品进入体内60分钟内反复出现。仅仅在个别情况下有些例外，如小麦过敏所引起的临床表现通常和活动有关[25]。

如果过敏症状是在头天晚上或当天清晨出现，不论是通过摄入还是接触（局部接触性荨麻疹）方式，IgE介导的食物过敏通常不被认为是荨麻疹/血管性水肿的原因，除非与某种特定的食物相关。另外，食物过敏反应不会出现持续几天的荨麻疹皮疹（伴随或不伴随血管性水肿），也不会在摄入食物几小时后出现肿胀。IgE介导的食物过敏反应所引起的荨麻疹很少单独发生，也就是说常常会出现一些其它的伴随症状如口咽瘙痒和不适、呼吸困难、呕吐和腹痛。慢性荨麻疹的症状通常是非过敏性的，其中绝大多数患者同时患有先天性或自身免疫性荨麻疹/血管性水肿。

精神压力

荨麻疹和血管性水肿均能导致患者出现明显的精神压力，相反的，精神压力也被认为是荨麻疹的诱发因子和加重因素。后者可能的发生机制是通过精神因素介导的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放，CRH主要的表达部位是皮肤。在慢性荨麻疹中CRH-R1受体的表达有所上调，这直接调节CRH依赖的皮肤肥大细胞脱颗粒[26]。

其它可能的诱发因素

许多慢性荨麻疹患者的病因得不到证实，但感染在其中部分病例的发病中起着至关重要的作用。因此荨麻疹发生时慢性感染如牙脓毒血症、鼻窦炎、尿路感染和皮肤真菌感染都应该得到相应的治疗，但以上感染在荨麻疹发生时并没有充分证据表明它们就是诱发因素。幽门螺杆菌感染被认为是一种可能的因素，但这也未必就是（尤其是无症状表现的儿童，他们幽门螺杆菌的感染率很高）。内脏真菌感染不是慢性荨麻疹的致病原因[27]。

血管性水肿的发病机制

无荨麻疹的血管性水肿

对有血管性水肿而无荨麻疹的患者，我们应该仔细询问其用药史和家族史以了解他们是否是遗传性血管性水肿患者。非类固醇抗炎药、抗生素和抗癫痫药都能诱发血管性水肿[28，29]。异常蛋白的C1激活所引起的C1抑制因子损耗和自身抗体与C1抑制因子的结合都能导致获得性C1抑制因子缺乏症[30]。研究显示了C4和C1抑制因子水平的下降及异常蛋白出现。

血管性水肿和血管紧张素转化酶抑制剂

一项研究收集了1980到1997年的数据显示血管紧张素转化酶抑制剂引起的血管性水肿的发病率为0.1％～0.2％[31]，但更新的数据显示其发病率为0.68％[32]。研究中发病率的差别可能是多数患者在治疗第一周内首先发病，但现在还发现了迟发性血管性水肿，它们在用药多年后出现并越来越常见[31－33]。血管性水肿的发病机理可能是体内缓激肽水平有所上升，这有可能使血管性水肿病情恶化。血管性水肿与血管紧张素受体阻滞子的关系报道较少，因此在血管紧张素抑制剂相关血管性水肿的治疗中，受体阻滞子治疗是否起到有效作用还不明朗，但至少目前还没有治疗不当的情况发生[34]。

患者常表现为舌头肿胀，也可累及口唇、咽、喉和内脏。以往也有病死的报道[35]，因此强烈建议撤销使用血管紧张素转化酶抑制剂。在撤销血管紧张素转化酶抑制剂后血管性水肿还能持续几个月的时间。居住在加勒比海沿海的黑人更容易患血管紧张素转化酶抑制剂诱导的血管性水肿，鉴于这些药物在这个人群中的效果较差，因此可以谨慎考虑使用抗高血压药作为替代药物[31，32，36]。抗组胺药物、皮质类固醇和肾上腺激素也常用于这些个体的治疗，但这些药物的疗效尚不清楚。C1抑制剂浓缩物对血管紧张素转化酶抑制剂相关急性血管性水肿并无益处，尽管新鲜冷冻血浆对之有益[37，38]。

通过对血管紧张素转化酶抑制剂相关血管性水肿患者的随访研究，发现在停止使用血管紧张素转化酶抑制剂后85％患者的症状消失或出现明显好转。在停止使用血管紧张素转化酶抑制剂几个月后症状仍没有改善的患者，他们可能患有先天性血管性水肿或恰巧正在服用血管紧张素转化酶抑制剂。如果血管紧张素转化酶抑制剂在治疗中有反应性，但没有撤销，疾病有可能会变得更加频繁和严重。在有慢性血管性水肿病史的患者中，如果血管紧张素转化酶抑制剂的治疗效果不佳，必须改用替代药物治疗。

遗传性血管性水肿

遗传性血管性水肿仅有血管性水肿而无荨麻疹，常累及皮肤、内脏和咽喉。我们必须了解这类患者的家族史，并通过测量C4和抗原性C1抑制因子水平（在绝大多数患者甚至在两次发病之间都很低）排除之。在有遗传性血管性水肿家族史但抗原性C1抑制因子水平正常的患者中，可以做功能性C1抑制因子定量检测，这种情况在很多文献中都有详细报道[39]。

预后

至少20％有严重临床症状需到医院救治的慢性荨麻疹患者在首次发病后其症状保持10年[40]。这个数字和十年前的一项研究相比较为接近[41]。慢性荨麻疹的持续时间和临床症状的严重程度、有无血管性水肿和体内是否存在抗甲状腺抗体相关[42]。症状严重的患者体内常发现自体血清试验阳性，但这与疾病是否有更长的病程无关[6，9]。非镇静类抗组胺药物并不能缩短慢性病变症状的持续时间，在一个较早期的研究[41]中显示这类药物显著的症状缓解率为31％，而一个较新的研究[40]显示同样的缓解率为44％，这有可能是新推出药物的治疗效果更好。

诊断

临床病史和体格检查

询问荨麻疹和血管性水肿的详细临床病史是非常重要的。必须详细记录发病的频率、发病时周围的环境、诱因、发病时间、复发的类型和疾病的持续时间。病史和体查应包括如下描述内容，如皮损的属性、部位、持续时间、是否疼痛和瘙痒。荨麻疹和血管性水肿的照片对确认皮损的属性非常有帮助。详细的家族史和用药史以及对治疗的反应也非常重要。临床病史通常能够确定病因而且对指导进一步的检查也很有帮助。图1是慢性荨麻疹和/或血管性水肿的诊断方法。

慢性荨麻疹和/或血管性水肿的诊断方法