浆细胞疾病之免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性

　　免疫球蛋白轻链淀粉样变性是一种不常见的疾病，确切的发病率尚不清楚。在美国，发病率似乎稳定在每百万人年大约9至14例。其是老年人的一种疾病。与其他浆细胞病一样，40岁后每十年的年龄特异性发病率都会增加。诊断时的中位年龄为64岁，不到5%的患者年龄在40岁以下。男性占患者的65%至70%。

　　临床表现

　　●肾病综合征–约70%的患者发生肾脏受累，最常表现为无症状蛋白尿或临床明显的肾病综合征(50%)。

　　●限制性心肌病–约60%的患者出现心脏受累，其典型特征是室间隔和心室壁增厚。这可能导致收缩或舒张功能障碍以及心力衰竭的症状。可能发生的其他表现包括因心律失常或心脏传导阻滞导致的猝死或晕厥，以及由于淀粉样蛋白在冠状动脉中积聚而导致的极少数心绞痛或梗塞。

　　●周围神经病变–混合性感觉和运动周围神经病变(20%)和/或自主神经病变(15%)是AL淀粉样变性的一个突出特征。常麻木、感觉异常和疼痛的症状，如许多其他原因引起的周围神经病变。压迫周围神经，尤其是腕管内的正中神经，会导致更局部的感觉变化。肠或膀胱功能障碍的症状和体位性低血压的发现可能是由于自主神经系统损伤。

　　●肝肿大，肝酶水平升高——多达70%的患者出现肝肿大伴或不伴脾肿大。大约25%的患者出现肝酶升高的胆汁淤积模式。与其他形式的淀粉样变性相比，临床胃肠道受累似乎不太常见，只有1%的患者出现临床明显的疾病。由于淀粉样变性是一种全身性疾病，因此胃肠道活检阳性率要高得多；直肠活检被认为是诊断系统性淀粉样变性的一种安全且简单的方法，敏感性为75%。对于有症状的患者，潜在的胃肠道表现包括出血（由于血管脆弱和对损伤的血管舒缩反应丧失）、胃轻瘫、便秘、细菌过度生长、吸收不良和运动障碍导致的肠道假性梗阻。

　　●巨舌和其他肌肉受累–骨骼肌的淀粉样蛋白浸润可能导致可见的肿大（即假性肥大）。舌变大（即巨舌）或因撞击牙齿而导致舌侧呈扇形，是AL淀粉样变性的特征。关节病可能是由于淀粉样蛋白沉积在关节和周围结构中。“肩垫”征是由于盂肱关节中的液体和/或滑膜和周围结构的淀粉样蛋白浸润，前肩明显增大。

　　●紫癜和其他皮肤表现–紫癜是由Valsalva动作或轻微创伤在眶周分布（浣熊眼）引起的特征性紫癜，仅在少数患者中出现，但高度是AL淀粉样变性的特征。皮肤受累的其他迹象包括蜡状增厚、容易瘀伤（瘀斑），以及皮下结节或斑块。皮下脂肪浸润通常无症状，但为活检提供了方便的部位。

　　●出血素质–淀粉样变性可能与出血素质直接相关。机制包括因与主要在肝脏和脾脏中的淀粉样蛋白原纤维结合而导致的因子X缺乏；晚期肝病患者凝血因子的合成减少；并获得了血管性血友病。然而，一些异常出血的患者在任何凝血试验中都没有异常。在此类患者中，血管的淀粉样蛋白浸润可能导致出血素质。

　　IgM相关AL淀粉样变性—AL淀粉样变性是免疫球蛋白M(IgM)相关单克隆丙种球蛋白病的一种罕见并发症，例如Waldenstr?m巨球蛋白血症。与非IgM相关的AL淀粉样变性相比，IgM相关的AL淀粉样变性似乎是一种独特的临床疾病，心脏受累较少，淋巴结和软组织受累（例如肝损伤、外周和自主神经病变）的发生率较高。

　　●肾脏（68%）

　　●软组织（35%，包括20%的淋巴结）

　　●肝脏（17%）

　　●外周神经系统（15%）

　　●自主神经系统（13%）

　　●胃肠系统（9%）

　　IgD相关AL淀粉样变性—AL淀粉样变性患者在诊断时极少出现单克隆免疫球蛋白D(IgD)。3955名Ig轻链淀粉样变性患者的最大单中心回顾性病例系列确定了53名患者(1.3%)的血清IgD单克隆蛋白。与非IgDAL淀粉样变性相比，患者的肾脏和心脏受累频率似乎较低。在就诊时，最常见的体征和症状是疲劳(60%)、下肢水肿(43%)、感觉异常(32%)、体重减轻(32%)、劳力性呼吸困难(28%)和腕骨隧道综合症（26%）。存活率与非IgDAL淀粉样变性相似。

　　选择活检部位—

　　AL淀粉样变性的诊断需要在受累器官（例如，肾脏、肝脏）或替代部位（例如，腹部脂肪垫、骨髓）的组织学评估中证实存在淀粉样蛋白原纤维。建议使用腹部脂肪垫抽吸和骨髓活检进行初步评估，因为简单、方便且产量高。超过90%的病例肾或肝活检呈阳性；然而，通过微创手术也可以获得高成功率，例如腹部脂肪垫抽吸（60%至80%）、直肠活检（50%至70%）、骨髓活检（50%至55%）或皮肤活检（50%）。不进行牙龈活检，因为它让患者感到不舒服，并且皮肤活检通常是阴性的，除非有临床参与或皮肤中含有大量脂肪。此外，一些患者有出血体质（例如，获得性X因子缺乏症），这可能会限制主要内脏器官活检的安全性。

　　单侧骨髓穿刺活检，免疫组化染色检测kappa和lambda，刚果红染色检测淀粉样蛋白。

　　单克隆的证据

　　如果在血清或尿液中检测到M蛋白，则可以假定为单克隆浆细胞增殖性疾病。AL淀粉样变性中的M蛋白大约35%为IgG，10%为IgA，5%为IgM，1%为IgD，其余患者为轻链（λ或kappa）。大多数AL淀粉样变性患者几乎没有或没有完整的单克隆免疫球蛋白，但其特征是存在单克隆游离轻链。大约70%的病例中，单克隆轻链类型为λ，25%为kappa，5%为双克隆。血清和尿液免疫固定以及血清游离轻链比率分析的评估为这种M蛋白提供了最灵敏的测量方法。

　　诊断标准：

　　●存在淀粉样蛋白相关的全身综合征（例如，肾脏、肝脏、心脏、胃肠道或周围神经受累）。为了作为诊断标准，器官损伤必须被认为与淀粉样蛋白沉积有关，而不是与糖尿病或高血压等其他常见疾病有关。

　　●任何组织（例如，脂肪抽吸物、骨髓或器官活检）中刚果红的淀粉样蛋白染色阳性或电子显微镜下存在淀粉样蛋白原纤维。

　　●淀粉样蛋白与轻链相关的证据是通过使用基于光谱的蛋白质组学分析或免疫电子显微镜直接检查淀粉样蛋白而建立的。(参见上文‘确定淀粉样蛋白的类型’)

　　●单克隆浆细胞增殖性疾病的证据（例如，存在血清或尿液M蛋白、血清游离轻链比率异常或骨髓中的克隆浆细胞）。

　　大约2%到3%的AL淀粉样变性患者不符合上述单克隆浆细胞疾病证据的要求；对这些患者进行AL淀粉样变性的诊断必须谨慎。

　　鉴于在一般人群中，特别是在老年人中普遍发生意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），单克隆蛋白的存在与淀粉样蛋白沉积的证明可能并不总是表明淀粉样变性是AL型。例如，患者可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性和伴随的无关MGUS，这可能被误诊为AL淀粉样变性。因此，应直接检查淀粉样蛋白本身的轻链，而不是根据淀粉样变性患者血清中单克隆轻链的存在来假设诊断为AL淀粉样变性。

　　鉴别诊断

　　其他形式的淀粉样变性—其他形式的淀粉样变性包括野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和AA淀粉样变性。所有这些实体都将显示刚果红染色（淀粉样蛋白的特征），但直接检查淀粉样蛋白物质不会发现免疫球蛋白轻链（如在AL淀粉样变性中所见）。不能根据淀粉样蛋白患者血清中单克隆轻链的存在来假设AL淀粉样变性的诊断，因为患有另一种形式的淀粉样蛋白的患者同时患有意义不明的无关单克隆丙种球蛋白病(MGUS)并不少见。）。

　　ATTRwt淀粉样变性（年龄相关性淀粉样变性）—野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRwt)是指正常（野生型）转甲状腺素蛋白(TTR)在老年人心肌和其他部位的沉积。ATTRwt历来被称为年龄相关或老年淀粉样变性。患者可能出现心力衰竭或心律失常。识别很重要，因为生存率比AL淀粉样变性好，化疗或造血细胞移植是禁忌的。与AL淀粉样变性不同，直接检查ATTRwt中的淀粉样物质不会显示免疫球蛋白轻链，而是显示TTR沉积物。

　　遗传性（家族性）淀粉样变性—可遗传的、常染色体显性遗传的淀粉样变性是由编码几种不同蛋白质的基因突变引起的。与遗传性淀粉样变性有关的最常见的“淀粉样蛋白”是甲状腺素运载蛋白(TTR)、纤维蛋白原A的α链、载脂蛋白AI和AII、溶菌酶和凝溶胶蛋白的突变形式。在一个家族中描述了不是由于浆细胞恶液质引起的遗传性全身性AL淀粉样变性[65]。

　　AA淀粉样变性—AA淀粉样变性（以前称为继发性淀粉样变性）是多种慢性炎症性疾病的并发症，例如类风湿性关节炎及其变体、支气管扩张、克罗恩病和其他炎症性肠病、骨髓炎和家族性地中海热。炎症导致急性期反应物血清淀粉样蛋白A的肝脏产生增加，然后在循环巨噬细胞中降解成更小的淀粉样蛋白A片段，然后作为原纤维沉积在组织中。AA淀粉样变性和AL淀粉样变性之间的区别可以基于直接检查AL淀粉样变性中的淀粉样物质时免疫球蛋白轻链的鉴定，这是继发性淀粉样变性中未见的特征。

　　局部淀粉样变性—局部淀粉样变性是指组织中的局部淀粉样沉积物，例如气管支气管树、泌尿道或皮肤；这些沉积物来源于单克隆轻链，但不是由于潜在的系统性克隆性浆细胞疾病。局限性淀粉样变性患者不会发展为全身性疾病（即心脏、肾脏、肝脏或神经受累），也不需要化疗。

　　局部AL淀粉样变性最常见于上呼吸道（鼻咽）、膀胱、结肠、皮肤和指甲以及眼眶。在大多数这些患者中，在血清或尿液中找不到单克隆免疫球蛋白，尽管淀粉样蛋白原纤维通常是轻链衍生的。这些轻链通常来自多个轻链可变家族，并且可能不是克隆的。虽然可能会出现对受影响部位的损害（例如，鼻或结肠出血、气管支气管阻塞、血尿），但临床过程通常是良性的，手术切除可能是唯一需要的治疗方法。如果有证据表明局部淀粉样变性患者存在循环单克隆蛋白，重要的是通过调查其他疾病部位（即肝功能检查、24小时尿蛋白、血清肌酐和超声心动图）以确保适当的管理。

　　其他形式的全身性单克隆免疫球蛋白沉积病—单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)是一组疾病，其特征是内脏和软组织中完整或碎片化的异常免疫球蛋白积聚，导致器官损伤。MIDD是由浆细胞或淋巴浆细胞肿瘤分泌的具有异常免疫球蛋白成分的浆细胞恶液质。MIDD有四大类：

　　●AL淀粉样变性

　　●轻链沉积病

　　●轻重链沉积病

　　●重链沉积病

　　所有这些实体都将具有单克隆浆细胞增殖性疾病的证据，并且许多实体将在血清中显示轻链。然而，只有AL淀粉样变性会显示刚果红染色。

　　轻链沉积病—轻链沉积病(LCDD)是一种与AL淀粉样变性相关的单克隆免疫球蛋白沉积病，其中不发生原纤维形成，但单克隆轻链片段沉积在组织中。LCDD通常表现为肾病综合征和/或肾功能不全。大多数肾脏受累患者进展为需要透析的终末期肾脏疾病。较不常见的是，肝脏受累可伴有肝肿大和肝功能障碍，单独或与肾脏受累相结合。很少，LCDD可能累及心脏并导致心肌病和心力衰竭，或累及周围神经、唾液腺、胃肠道和/或皮肤。患者可能进展为明显的多发性骨髓瘤；一些患者在初步诊断时可能并存多发性骨髓瘤。与AL淀粉样变性不同，LCDD不会被刚果红染色。)

　　重链沉积病—重链沉积病(HCDD)是一种罕见的单克隆免疫球蛋白沉积病，其临床特征与AL淀粉样变性和LCDD相似。HCDD中的沉积物是重链或短（截短）重链，呈颗粒状，刚果红染色不呈阳性。

　　免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性的分期

　　模型

　　风险因素阈值

　　阶段

　　死亡风险比

　　(95%CI)*

　　梅奥2004[1]

　　肌钙蛋白：

　　心脏TnT≥0.035mcg/L

　　或

　　心脏TnI≥0.1mcg/L

　　或

　　高灵敏度心脏TnT≥50ng/L

　　法国巴黎银行：

　　NT-proBNP≥332ng/L

　　或

　　BNP≥81纳克/升

　　阶段I

　　无风险因素

　　参考

　　第二阶段

　　1风险因素

　　2.5(1.9-3.5)

　　第三阶段

　　2风险因素

　　6.7(5.0-9.1)

　　Mayo2004与欧洲修改[2]

　　肌钙蛋白：

　　心脏TnT≥0.035mcg/L

　　或

　　心脏TnI≥0.1mcg/L

　　或

　　高灵敏度心脏TnT≥50ng/L

　　法国巴黎银行：

　　NT-proBNP≥332ng/L

　　或

　　BNP≥81纳克/升

　　阶段I

　　无风险因素

　　参考

　　第二阶段

　　1风险因素

　　2.5(1.9-3.5)

　　梅奥2012[3]

　　肌钙蛋白

　　心肌肌钙蛋白T≥0.025mcg/L

　　或

　　高灵敏度心肌肌钙蛋白T≥40ng/L

　　法国巴黎银行：

　　NT-proBNP≥1800ng/L

　　或

　　BNP≥400纳克/升

　　dFLC≥18毫克/分升

　　阶段I

　　无风险因素

　　参考

　　第二阶段

　　1风险因素

　　1.7(1.2-2.3)

　　第三阶段

　　2风险因素

　　4.1(3.1-5.5)

　　第四阶段

　　3风险因素

　　6.3(4.8-8.3)

　　波士顿大学[4]

　　肌钙蛋白：

　　心肌肌钙蛋白I>0.10ng/mL

　　法国巴黎银行：

　　BNP>81皮克/毫升

　　阶段I

　　无风险因素

　　中位OS>12年

　　第二阶段

　　1风险因素

　　中位OS9.4年

　　IIIA期

　　2风险因素

　　BNP>81皮克/毫升

　　中位OS4.3年

　　IIIB期

　　2风险因素

　　BNP>700皮克/毫升

　　中位OS1年

　　TnT：肌钙蛋白T；TnI：肌钙蛋白I；BNP：脑利钠肽；NT-proBNP：N-末端前脑利钠肽；dFLC：涉及和未涉及的血清游离轻链之间的差异；OS：总生存期。

　　*呈现的风险比反映了心肌肌钙蛋白T和NT-proBNP的使用情况。

　　治疗目标—全身性AL淀粉样变性患者无法通过常规治疗治愈。然而，早期死亡率下降，生存率提高，因为已经转向早期诊断和治疗以实现深度缓解。

　　虽然可以获得缓解，但复发很常见。基本同多发性骨髓瘤。

　　几乎所有全身性AL淀粉样变性患者在诊断时都需要治疗。对于局部形式的AL淀粉样变性患者（例如，气管支气管、泌尿生殖系统、孤立的腕管和非紫癜性皮肤病变），也不需要全身治疗。这些沉积物不是由于潜在的全身性克隆性浆细胞疾病，也不会发展为全身性疾病。

　　一般来说，患者应满足以下所有标准，才有资格在AL淀粉样变性中进行自体HCT：

　　●生理年龄≤70岁

　　●肌钙蛋白T<0.06ng/mL

　　●收缩压≥90mmHg

　　●肌酐清除率≥30mL/min（除非长期稳定透析）

　　●东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤2

　　●纽约心脏协会(NYHA)功能状态等级I或II（详见下表）

　　●不超过两个显着受累的器官（肝脏、心脏、肾脏或自主神经）

　　●无大量胸腔积液

　　●不依赖氧疗

　　这些是指导方针；应根据风险-收益评估以及患者的需要和愿望来决定是否适合移植。重要的是，严重(<25%)X因子缺乏症患者的移植相关死亡率(TRM)接近50%。为了在HCT之前增加因子X水平，可以对此类患者进行脾切除术。

　　NYHA（纽约心脏协会）和其他心血管残疾分类

　　分级

　　NYHA功能分类[1]

　　加拿大心血管学会功能分类[2]

　　具体活动量表[3]

　　一、患有心脏病但身体活动不受限制的患者。普通的身体活动不会引起过度疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

　　普通的体力活动，例如走路和爬楼梯，不会引起心绞痛。心绞痛，在工作或娱乐中剧烈或快速长时间劳累。

　　患者可以完成任何需要≥7代谢当量的活动（即，可以将24磅（1磅=0.9斤）的重量向上8步；进行户外工作[铲雪、铲土]；进行娱乐活动[滑雪、篮球、壁球、手球、慢跑/步行5英里（1公里=1.6千米）/小时]）。

　　二、心脏病患者导致体力活动轻微受限。他们在休息时很舒服。普通的身体活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

　　普通活动略有限制。快速步行或爬楼梯、上坡、饭后步行或爬楼梯、在寒冷、风中或情绪紧张时，或仅在醒来后的几个小时内。以正常速度和正常条件在水平面上行走超过2个街区（1个街区=500米），爬超过1层普通楼梯。

　　患者可以完成任何需要≥5次代谢当量的活动（例如，不间断的性交、花园、耙地、除草、旱冰鞋、狐步舞、在平地上以4英里/小时的速度行走），但不能也不能完成活动需要≥7个代谢当量。

　　三、心脏病患者导致体力活动明显受限。他们在休息时很舒服。不寻常的身体活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。

　　普通体力活动明显受限。在水平面上步行1到2个街区，并在正常情况下攀爬1个航班。