一线EGFR-TKIs耐药后的治疗选择

　　第一、二代EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFRT790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%的患者耐药是由于EGFRT790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。

　　AURA3结果报告显示，治疗一代TKI类药物治疗进展且携带T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，奥希替尼组对比化疗组中位无进展生存（PFS）（10.1个月vs4.4个月），客观有效率（ORR）（71%vs31%）。CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M基因突变的NSCLC患者。此外，国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性的NSCLC，总体人群客观有效率(ORR)达68.9%，中位PFS达12.3个月，且安全性良好。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者，总体人群的ORR达74.1%，中位PFS为9.6个月，且安全性良好。2021年3月3日，NMPA批准了伏美替尼用于治疗EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　如果EGFR-TKIs获得性耐药的基因检测中没有发现T790M突变CSCO指南里推荐接受化疗±贝伐珠单抗治疗。除了这种治疗手段以外，免疫治疗能否成功。这里还主要介绍免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管四药联合。

　　虽然关于免疫治疗在EGFR突变阳性患者中的应用，目前的高级别循证医学证据并不多，但是，有两点已经非常明确：首先，在有标准一线靶向治疗的情况下，免疫治疗尚无地位。例如携带EGFR敏感突变患者的一线治疗，或者一代耐药后携带继发性T790M突变，对于这部分患者，相应针对性靶向治疗是首先需要考虑的；其次，不推荐免疫与靶向治疗的联合。无论是EGFR通路还是ALK通路，无论是一代还是三代与免疫治疗的联合，无论是与PD-1还是PD-L1的联合，虽然均是小样本研究，但是都显示了同样的规律：增毒不增效，而且联合治疗的毒性集中体现在肝脏毒性及肺毒性。

　　免疫单药：在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，免疫单药治疗疗效有限。有一项荟萃分析纳入了CheckMtae-057、KeyNote-010及POPLAR研究共计1903例患者，虽然整体人群看，接受免疫治疗可以改善患者OS(HR=0.68，P＜0.0001)，但这主要是由野生型患者驱动的(HR=0.66，P＜0.001)，而在186例突变阳性的患者中，HR达到1.05，提示单药免疫药物后线治疗获益非常有限。而基因突变类型似乎对免疫单药的疗效产生了一定的影响。2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。在IMMUNOTARGET研究中，非经典突变、21L858R突变及19del突变的患者，接受免疫单药治疗的PFS分别为2.8个月、1.8个月和2.5个月，中位OS分别为12.8个月、4.9个月和10.9个月，差异具有统计学意义。对于携带EGFR经典突变的患者而言，免疫单药具有一定的抗肿瘤活性，但是整体疗效不佳，PD-L1高表达的患者获益相对更加明显一些，但是由于PD-L1高表达与驱动突变往往互斥，因此，限制了应用人群。

　　免疫联合化疗：在免疫治疗的基础上进一步联合化疗治疗TKI耐药的患者，结果显示，在32例疗效可评估的患者中，全组患者的ORR为59.4%；进一步分析显示，EGFR的突变类型并不影响患者获益。3度及以上治疗相关不良反应发生率为32.5%。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。从目前的数据看，化疗联合免疫治疗TKI耐药的患者具有良好的疗效，不良反应也并未明显增加。考虑到目前多个III期随机对照研究正在进行中，因此，这一治疗策略未来值得重点关注。

　　免疫联合化疗+抗血管四药联合：在IMpower-150研究中，研究者纳入了部分携带驱动基因突变的患者。在携带驱动突变的108例患者中，两组中位PFS分别为9.7个月和6.1个月，HR=0.59，随后，在JTO杂志上，IMpower-150研究中基于突变状态的亚组分析进一步公布，ABCP和BCP组的中位OS分别为29.4个月和18.1个月，HR=0.60，与首次分析时的亚组分析结果基本一致。对于这部分患者，在化疗的基础上联合血管靶向或者联合免疫，无差异，两组中位OS分别为19.0个月和18.1个月，HR=1.0。2021年11月举行的ESMOAsian年会上我国学者公布了ORIENT-31的研究数据，该研究将EGFR-TKI耐药的患者分为3组：A组为4药联合(信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗)、B组(信迪利单抗联合化疗)及C组(单纯化疗)，其中C组患者进展后可以接受信迪利单药治疗。结果显示，A、B、C三组的中位PFS分别为6.9个月、5.6个月和4.3个月。四药相较于单纯化疗显示获益(HR=0.464，P<0.0001)，联合贝伐单抗较单纯化疗有获益的趋势(HR=0.750，P=0.0584)，三组ORR别为43.9%、33.1%和25.2%，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。

　　对于第一代、第二代EGFR-TKIs治疗后出现耐药，首先进行耐药的基因T790M突变检测，如有有T790M突变可以选择第三代EGFR-TKIs，如果没有T790M突变，可以酌情选择化疗±贝伐珠单抗治疗，或化疗联合免疫治疗，化疗联合免疫治疗+贝伐珠单抗治疗，不要选择免疫单药的治疗模式。