乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis, HBV-GN)是由乙型肝炎病毒诱发的肾小球肾炎。1971年Combes报道一例53岁男性患者具有持续HBSAg血症，16个月后发生了膜性肾病（MN）并发现肾小球内有HBSAg沉积【1】。从而引发各国学者对乙肝病毒感染与肾脏病变关系的研究。目前大多数学者认为HBV-GN是一独立疾病实体。北京301医院肾病科张晓英

　　流行病学：

　　HBV-GN在世界范围内没有种族差异，特定人群发病率与乙型病毒性肝炎的发病率平行。在慢性病毒携带者高度流行区域（东欧、非洲和东南亚）和病毒高度传播区域，HBV-GN的发病率为6.8~20%，占肾小球肾炎10%~65%。男：女为4：1。而在美国和西欧，HBV的流行不到1%，肠道外和性传播更为重要[2]。我国是HBV感染高发区，人群中HBV携带率高达10%，伴肾小球肾炎的发生率约为8.9%，占乙肝患者8%~13%。在我国，HBV主要通过血液传播，包括母婴垂直传播和兄弟姐妹间传播，儿童和青少年多见。在肾病综合症的儿童中，20%~50%的患者血清HBSAg阳性；在流行区域，85%~90%肾活检确定为MN的儿童血清HBSAg阳性；这些儿童几乎没有肝脏疾病表现，他们最可能是从母亲垂直感染或从无症状感染的兄弟姐妹中水平传播感染。在有临床和血清学依据的急慢性肝炎患者中，肾病发生率反而不高。

　　发病机制

　　HBV感染与肾小球肾炎发病之间关系不甚清楚，可能有以下方式致病：:①免疫复合物沉积于肾小球造成免疫损伤，可分为循环免疫复合物和原位免疫复合物两种形式致病。②病毒直接感染肾脏细胞。③HBV感染导致自身免疫致病。④免疫缺陷及遗传因素。

　　病理类型

　　HBV-GN的病理类型多种多样，最常见为膜性肾病（HBV-MN），是非典型MN，儿童患者此种病理类型尤为多见。其次为膜增生性肾炎（HBV-MPGN）、系膜增生性肾炎等。前者是e抗原为发病因素，宿主免疫力缺陷为辅因。后两者可能s抗原为主要发病因素，而宿主单核吞噬细胞清除能力不足为辅因。

　　HBV-MN光镜下除了弥漫性肾小球基膜增厚及钉突形成外，增厚的基膜常呈链环状，伴较明显的系膜增生；免疫荧光检查除见lgG及C3呈颗粒样沉积外，也常有lgM、lgA及CIq沉积，沉积部位除毛细血管壁外，常见系膜区；电镜可见大块电子致密物在上皮下、基膜内、内皮下及系膜区沉积。肾组织中HBV抗原阳性物质，膜性肾炎主要分布在小球毛细血管袢，均呈典型的颗粒状荧光；膜增生性肾炎则毛细血管袢及系膜兼有；系膜增生性肾炎主要位于系膜区，呈团状。

　　临床表现

　　多见于儿童和青少年。男性居多，临床表现多样。起病缓慢，可表现肉眼血尿、镜下血尿到轻重程度不一的蛋白尿。小儿以肾病综合征多见，早期血压和肾功能大多在正常范围。晚期少数病例可进展至终末期肾衰竭。

　　实验室检查除肾病综合征表现外，部分患者可有肝功能异常，并出现低补体血症。发病初期患者血清C3、C4及CIq降低，患者循环免役复合物增多，且证实此复合物中含有HBSAg或HBeAg。一般在肾炎发病6个月后血清补体会逐渐回升。

　　有作者认为血清C3降低是诊断HBV-GN的一项重要指标，而lgG、lgA增高者提示病变处于活动状态。

　　诊断

　　1、诊断标准

　　目前国际上对HBV-GN无统一的诊断标准。1989年中华内科杂志举办的《乙型肝炎病毒相关性肾炎专题座谈会》制定我国HBV-GN的诊断标准，如下：:①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；③肾切片上找到HBV抗原。其中第③条为最基本条件，缺此不能诊断[6]。

　　北京的研究发现30岁以下MN患者中73.1%肾组织中可检出HBV抗原，而50岁以上者只有33.3%[7]。由于HBV-MN发病有明显年龄特点，有学者主张在HBV高流行地区，对于儿童的MN在除外LN后首先考虑HBV-MN，即使在肾活检中未发现HBV抗原[8]。

　　2、诊断争议

　　①血清HBV标志物(HBVM)阳性是否为必备条件：HBV-GN血清学的检测显示HBSAg和HBcAb是最常见的；约60%的患者可检出HBeAg，其余的患者可检出HBeAb。但是，是否血清HBVM阴性则不能诊断HBV-GN？国内615名“健康”献血员中，HBV DNA的检出率达8.8%，而其中1.6%HBVM全阴性，这提示HBVM全阴性也不能排除HBV感染。有学者认为这种现象与血液中HBV水平低、HBV变异、HBV的一些亚型被漏诊以及存在乙肝免疫逃逸株等有关。也有作者认为HBV感染后患者血清中HBV抗原滴度常时高时低成波浪式，因此一次检测阴性不能确定没有HBV感染。此外还有检测敏感性问题。所以尽管血清中HBVM阴性，只要肾组织中找到HBVM，仍可诊断HBV-GN.

　　②血清HBVM与肾组织HBVM的关系：在一些研究中发现，肾切片中发现了HBV抗原，而血清中缺乏相应的抗原，即两者间并无关系。且在肾组织中可检测到血清中测不到的HBcAg.。有学者认为是由于血清病毒学标志物水平波动，与肾组织中的抗原不同步。另外，不少作者证明HBV-GN患者的肾小球和肾小管存在游离和整合的HBV DNA。理论上讲游离型HBV DNA具备完整的HBV基因组，有可能在细胞中表达HBV抗原；而整合型HBV DNA是否能表达HBV抗原，取决于整合片段的某些HBV基因是否完整，以及整合区是否能提供与病毒基因匹配的表达元件。动物实验证实感染HBV鸭的肾组织中有病毒复制的中间体和病毒抗原。因此肾组织中的HBV抗原也有可能为HBV直接感染肾组织后表达产物，所以与血清的HBVM不一致[8]。

　　治疗

　　由于对HBV-GN的认识存在模糊之处，导致对其治疗存在不同意见。此外，由于缺少高质量的随机对照临床试验研究，对于如何治疗HBV-GN仍缺乏有循证医学证据支持的，比较公认的结论性意见或建议。

　　治疗原则：降低尿蛋白，保护肾功能及延缓肾脏病进展。

　　（一）      糖皮质激素

　　短程常规剂量糖皮质激素，可抑制免疫及炎症反应，减少尿蛋白，使部分HBV-GN患者病情缓解。一般给泼尼松（1mg/kg.d）口服，8周后无效则停药，如有效可逐渐减量，持续6个月以上。

　　但糖皮质激素有延迟中和抗体的产生、促进HBV-DNA的复制而加重病情或迁延不愈的风险，所以应慎用！

　　（二）      抗病毒药物

　　大量临床研究表明，随着HBV复制活动减弱以及HBV被清除，HBV-GN患者的蛋白尿缓解，肾功能改善。因而抗病毒成为HBV-GN的首选方法。

　　1.干扰素  是由淋巴细胞和巨噬细胞产生的一种具有抗病毒和免疫调节作用的细胞因子，能抑制HBV的活跃复制，减少HBV在肾小球的沉积、减轻其所形成的免疫复合物导致的免疫损伤。干扰素对e抗原转阴有很好疗效，对s抗原阴转不佳，因此HBV-MPGN不如HBV-MN治疗效果好。副作用大，早期表现感冒样病毒感染症状，少数可出现高热，长期使用可出现严重精神忧郁、肝功能受损及骨髓抑制等。剂量和用法目前无统一意见，一般由小剂量开始，逐渐增加剂量，患者才能耐受。成人采用IFN-α500~800万单位，3次/周、皮下注射，疗程6~12个月。亦有长效聚乙二醇干扰素α-2a、一次/周。一般使用干扰素第2个月到第3个月底开始尿蛋白逐渐减少而恢复到正常值以内。临床e抗原阴转和24h尿蛋白定量作为观察疗效指标。干扰素使用时间要足够长，否则HBVM转阳则前功尽弃，这时即使增加干扰素剂量，也无法再使e抗原阴转。

　　2.核苷类药物

　　（1）拉米夫定（lamivudine，LAM）是一种核苷类似物，能抑制HBV的复制，显著降低患者HBV-DNA水平，使GPT正常和肝组织改善，常用于治疗乙型肝炎，对HBV-MN也有良好效果。疗程至少一年以上。

　　但停药后易导致疾病复发；随着治疗时间延长，出现HBV变异耐药比例增高。

　　在中国上市10年来，有效抑制HBV复制；可延缓肝硬化疾病进展及减少肝细胞癌发生；安全性与安慰剂相似；比其他口服抗病毒药便宜；一旦耐药，换或联合应用阿德福韦酯、恩替卡韦可有效控制病毒耐药。

　　（2）阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）是单磷酸腺嘌呤类似物，口服后可迅速水解为阿德福韦，抑制HBV-DNA多聚酶活性，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒复制。耐药和病毒变异率较低，3年耐药发生率为3%、5年耐药发生率为11%。

　　（3）恩替卡韦（entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶有很强的抑制作用，是目前作用最强的抗病毒核苷类药物。在肝组织改善、HBV-DNA降低幅度，GPT恢复均有更好疗效，且具有疗效稳定、复发率低的特点。3年耐药发生率＜1%。

　　（4）替比夫定（telbivudine，）是人工合成胸腺嘧啶脱氧核苷类似物。国内刚上市，其既能强效抑制HBV复制，又有较高的的HBeAg血清学转换率，且停药后HBeAg血清学转换维持时间较长。但与拉米夫定耐药位点相同，拉米夫定耐药者，不能选用该药。1年后基因耐药发生率为2.7~4.4%。

　　以上药物都有不同程度肾脏损伤，肾功能不全要减量，具体用法如下：

　　表：根据肌酐清除率调整人核苷类药物

　　肌酐清除率（ml/min）

　　推荐剂量

　　拉米夫定

　　≥50

　　100mg，每日1次

　　30-90

　　首剂100mg，以后50mg， 1/d

　　15-29

　　首剂35mg，以后25mg，1/d

　　5-14

　　首剂35mg，以后15mg，1/d

　　＞5

　　首剂35mg，以后10mg，1/d

　　阿德福韦

　　≥50

　　10mg，1/d

　　20-49

　　10mg，qod

　　10-19

　　10m，q2d

　　血透患者

　　血透后10mg， qw

　　恩替卡韦

　　核苷类初始              拉米夫定难治/耐药

　　≥50

　　0.5mg, 1/d            1mg， 1/d

　　30-49

　　0.25mg, 1/d           0.5mg， 1/d

　　10-29

　　0.15 mg, 1/d          0.3mg， 1/d

　　＜10或血透或腹透患者  

　　0.05 mg, 1/d          0.1mg,， 1/d 

　　替比夫定

　　≥50

　　600mg/d

　　30-49

　　400mg/d

　　＜10

　　200mg/d

　　血透患者

　　血透后200mg/d

　　3.其他抗病毒治疗

　　有人尝试用胸腺刺激素2mg.kg-1.d-1, 肌肉注射6个月，也取得了一定疗效，且无不良反应。

　　（三）免疫抑制治疗

　　许多临床研究发现，HBV感染者在器官移植后应用免疫抑制治疗，如糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺治疗，常可导致HBV复制。因此不推荐使用硫唑嘌呤或环磷酰胺等。

　　吗替麦考酚酯（MMF）是一种新型免疫抑制剂,，是霉酚酸前体，霉酚酸是嘌呤合成途径限速酶-单磷酸次黄嘌呤脱氧酶的可逆、非竞争性抑制物。选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，进而抑制细胞介导的免疫反应和抗体产生；抑制粘附分子的糖基抑制化和表达。近年还有研究显示可以阻断病毒RNA的形成，可以抑制多种病毒的复制，包括HBV、HCV、HIV、单纯疱疹人病毒等等。

　　Gong ZJ等[9]观察到在感染HBV的人体干细胞培养液中使用MMF10ug/ml，5天后，已检测不出HBV-DNA和mRNA，且HBV-DNA和HBSAg分泌也显著减少。Maes等[10]对12例慢性HBV感染（HBSAg和HBV-DNA阳性）的肾移植患者使用一年MMF 2 g /d治疗，即便与糖皮质激素和/或环磷酰胺合用也不影响HBV复制。孙琳琳[11]对13例肾穿确诊HBV-GN患者(肾病综合症、肾功能正常)给MMF1.5~1.0g/d联合拉米夫定100mg/d、均12月治疗，同时辅以小剂量泼尼松（0.5mg/kg..d、god）治疗，11例随访1年，完全缓解4例（36.4%），部分缓解5例（45.5%），2例尿蛋白减少（44.3%、56.9%）。未出现HBV-DNA滴度升高。汤力等【12】对18例HBV-GN患者随机分为两组，均用α-干扰素或拉米夫定及强的松0.5~0.8mg.kg-1..d-1,其中一组加用MMF1.0~1.5g/d，其治疗的总有效率、减少尿蛋白、降低血脂等方面均优于未用MMF组。成采联等[13]对表现肾病综合症的24例HBV-GN患者给MMF1.5~1.0g/d联合泼尼松（0.4mg.kg-1.d-1、qod）及拉米夫定100mg/d治疗，6个月，结果显示完全缓解9例、部分环节11例、4例无效，均未出现肝肾功能损害骨髓移植及病毒复制增加等表现。

　　近年也有学者使用来氟米特治疗HBV-GN的报道。

　　上述小样本研究表明，HBV-GN患者联合应用糖皮质激素、MMF及抗病毒药物治疗效果较为满意，且对患者肝、肾功能无不良影响，也不会引发病毒复制，但其长期疗效还有待于大规模的临床研究进一步证实。

　　（四）对症支持治疗

　　糖皮质激素和免疫抑制治疗HBV-MN存在弊端，干扰素等治疗费用昂贵，且对HBV-DNA已整合到宿主细胞染色体DNA中的病例疗效不理想。考虑HBV-GN有自发缓解的可能，也有学者主张对一般病例尤其儿童患者仅给予对症支持治疗，如保肝、抗凝等。

　　应根据患者尿蛋白的多少、HBV复制与否，以及肝功能是否正常来指定相应的治疗方案，进行个体化治疗。HBV-GN治疗尚无成熟方案，对于HBV-MN可按以下情况处理[14]：1.HBV复制指标阴性、肝功能正常：可试用小剂量糖皮质激素+MMF联合，并定期观察HBV复制指标及肝功能变化。2.HBV复制指标阳性，但肝功能正常：可试用小剂量糖皮质激素+MMF联合同时，给予拉米夫定或IFN-抗病毒治疗，并密切观察HBV复制指标及肝功能变化。如果HBV复制增强，出现肝功能损害，应立即停用免疫抑制药物。3.HBV复制指标阳性且肝功能异常：要禁用各种免疫抑制剂，积极抗病毒及保肝治疗。对于HBV-MPGN的治疗缺少专门的研究，少数研究提示干扰素或MMF有一定疗效，但比HBV-MN疗效差。

　　今后随着HBV疫苗的普遍接种，乙型肝炎及HBV-GN患者必将减少，预防HBV感染是防治HBV-GN的关键。