非甾体类抗炎药：爱你不容易

　　中山大学附属第六医院风湿免疫科 黄建林主任医师中山大学附属第六医院风湿免疫科黄建林

　　一个真实的病例：病人儿子紧急来电：我爸在中山三院找你看风湿病已二年，近一年来病情已稳定，已停用了激素和止痛药，只服甲氨喋呤、来氟米特和预防骨质疏松的药了。三天前，因出现鼻塞、发热和轻咳。服用了在药店购买了一种感冒药。今日凌晨，突然出现拉黑便，头晕，出冷汗，由120送到了附近的医院，医生说是胃出血，打了针，输了血后，已无便血了。但是以前患过痛风的关节又出现剧烈的肿痛，当地医院不是很敢用药，希望尽快转来我院进一步治疗……

　　非甾体抗炎药：一种有效的止痛和抗炎症药物

　　非甾体抗炎药是目前世界上应用最广泛的药物之一。我们常用的有阿司匹林，双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、醋氯芬酸、吲哚美辛等。

　　它们有退热、镇痛、消炎等作用。用于缓解感冒的症状，以及有效缓解骨关节及软组织的疼痛、触痛、晨僵、肿胀、积液等炎症表现。

　　非甾体抗炎药之一的阿司匹林可抑制环氧化酶，使其催化产生的血栓环素减少，从而达到抑制血小板聚集、阻止血栓形成的目的。目前，小剂量阿司匹林（100mg，1次/日）在临床上已广泛用于有动脉血栓形成危险的心脑血管疾病患者，以减少其脑卒中和心肌梗死的发生率及死亡率。

　　应用如此广泛。但却是把双刃剑。

　　非甾体抗炎药：一把双刃剑

　　主要危害一：能引起胃、十二指肠的损伤，并引起相当数量的发病率和死亡率。

　　传统的非甾体抗炎药作用于环氧化酶1，其主要危害一，可能导致胃十二指肠溃疡的形成，甚至出现严重并发症（出血，穿孔，梗阻）。有研究发现吲哚美辛在低浓度下即可能会影响胃粘膜的前列腺素（<1μm）。服药后，病人可能会出现上腹部不适、恶心、消化不良、腹痛等，严重者可有胃或十二指肠溃疡、出血、穿孔、小肠糜烂和小肠内形成隔膜等。

　　如今，选择性环氧化酶-2抑制剂，如塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布，对胃粘膜列腺素合成的抑制作用小，引起胃肠道的副作用发生机率也随之减少。

　　主要危害二：心脑血管事件发生率增加

　　非甾体类抗炎药胃肠道安全性是一个百年难题，而心血管安全性则是随着环氧化酶-2抑制剂上市才逐渐被认识。罗非昔布的临床研究中及上市后，医生发现使用该类药物的患者水肿发生率增高，部分患者出现了血压升高或原来控制得较平稳的高血压变得不平稳、需要调整降压药，于开始对非甾体类抗炎药的心血管安全性提高了警惕。（这些在患者看起来感觉很专业）

　　2000 年公布的名为VIGOR试验结果显示, 虽然罗非昔布所致胃肠道不良反应比萘普生少, 但心血管风险明显增高。美国FDA 2002年 4月修改了罗非昔布的产品标签, 同时也把人们的关注从胃肠道不良反应引向了心血管安全性问题。默克公司也在其腺瘤息肉预防研究(APPROVe) 中进一步证实了罗非昔布会显著增加心肌梗死和卒中的危险, 并于 2004 年9月主动将该药撤出市场。

　　此外，此类药物还可能有肝毒性、肾脏毒性，同时可能引起超敏反应。所以如果患者有肾功能不全, 应避免应用选择性与非选择性非甾体类抗炎药。如果患者肝脏功能减退, 应慎重考虑选择性与非选择性 NSAIDs的风险。肝脏疾病的患者应避免应用双氯芬酸。

　　识别胃肠道危害性，加强用药安全

　　目前公认为胃肠道危险因来包括了消化道出血/穿孔病史、消化道溃疡病史、使用抗凝药物、正在服用非甾体类抗炎药、使用糖皮质激素、使用低剂量阿司匹林、幽门螺杆菌感染、酗酒、吸烟。也就是说存在以上危险因素的患者服用非甾体类抗炎药后，胃肠道出现药物损害的机率升高。有研究表明：具有胃肠道危险因素人群服用非选择性非甾体类抗炎药胃肠道损害的风险可高达正常人群的13.5倍！

　　所以对医生来说，识别出有胃肠道风险的患者，对合理用药、规避风险是非常重要的。而对病人而言，在药房购买非处方药时，也要知道风险所在，才能购买适合自已的非甾体类的抗炎药。

　　2012年中国医师协会发起，全国25家医院风湿免疫科医生参与的名为ATTENTION项目研究，调研了国内4400例处方非甾体类抗炎药的类风湿关节炎和骨关节炎患者胃肠道危险因素存在情况，患者对于服用非甾体类抗炎药的胃肠道危险因素认知，以及患者的心血管风险情况。

　　调查结果提示现实是不容乐观的。88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素。35.39% 的患者有3个以上的危险因素，其中，关节炎患者合并最多的胃肠道危险因素是非甾体抗炎药用药史(63.29%)、吸烟 (40.43%)、高龄(31.14.%)、应用糖皮质激素(28.26%)、使用低剂量阿司匹林(14.57%) 。

　　而关节炎患者胃肠道危险因素不知晓率很高。例如，83.70%的患者不知晓预防心脏或脑血栓形成的抗凝药是胃肠道损害的危险因子。

　　理性认识心血管安全性，合理使用

　　已确认非甾体类抗炎药为一类与动脉血栓事件风险小幅升高相关的药物，在某些情况下，特别是大剂量和长期使用时，可导致心脏病发作或中风。因此，所有的非甾体类抗炎药的产品信息均加入了此种风险的警告，建议以最小有效剂量和能够控制症状的最短疗程使用非甾体类抗炎药。

　　随着社会老龄化的来临，患骨性关节炎的病人会越来越多，关节痛将影响一大批老人。专家们认为，在严格控制适应证的情况下, NSAIDs仍然是治疗疼痛的重要工具。而且由于炎症在心血管疾病的病理过程中具有重要作用, 非甾体类抗炎的抗炎作用可能会部分抵消它们给心血管系统带来的风险。

　　明智地使用非甾体类抗炎药

　　前面谈到了非甾体类抗炎药的可能带来的安全隐患，所以我们建议最好在专科医生的指导下用药。

　　如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用选择性环氧化酶-2抑制剂或非选择性非甾体类抗炎药加用胃黏膜保护剂。其他规避用药风险的简单原则是：

　　①除非必须，不使用此类药物，使用过程中该停则停。此类药对类风湿关节炎只是对症治疗，在应用非甾体类抗炎药的同时应尽早加用缓解病情抗风湿药，以控制病理改变的进展不要单独作用，应与控制病情的抗风湿药合用。因为，非甾体类抗炎药的作用机制仅仅是通过控制炎性介质的产生达到抑制炎症并减轻疼痛的目的，并不能抑制疾病本身的进程。

　　②避免使用危险性高和不良反应大的药物（如保泰松等）；

　　③不同时使用2种或2种以上非甾体类抗炎药，因为联用并不增加疗效，但却可使不良反应增加；

　　④通常非甾体类抗炎药不与糖皮质激素同时使用；

　　⑤无论选择何种非甾体类抗炎药，剂量均应个体化；

　　⑥严密监测副作用的发生，并及时采取相应措施；

　　⑦警惕高危人群（如老年人及高血压、糖尿病、心脏病、肝和/或肾功能受损等疾病患者），老年人宜选用半衰期短的非甾体类抗炎药药物，而儿童患者应酌情减量。

　　此外，还要当心感冒药和所谓的风湿病特效药中所含的非甾体抗炎药伤了胃。前面所提的病人胃出血就是由于感冒药中含有一种叫双氯芬酸的非甾体抗炎药所引起。