Ⅰ型神经纤维瘤病( type 1 neurofibromatosis ,NF1) 也称Von Recklinghausen 病或周围型神经纤维瘤病,是一种常染色体显性遗传性疾病,发病率为1/ 3 000～ 1/ 3 500[1],其中50 %来自基因突变,是突变率最高的遗传性疾病之一。美国国立卫生研究所于1987 年提出了NF1 的临床诊断标准,具有以下2 项以上临床表现即可诊断: (1) 6 个以上咖啡牛奶斑,成人最大直径不小于15 mm ,儿童至少5 mm; (2) 2 个以上任何类型神经纤维瘤,或至少1 个丛状神经纤维瘤; (3) 腋窝或腹股沟部位色素斑; (4) 视神经胶质瘤; (5) 1 个或更多Lisch 结节(虹膜错构瘤) ; (6) 特征性骨骼改变; (7) 家族史。NF1诊断标准之一就是特征性的骨骼病变[2]。南京鼓楼医院骨科王守丰

　　一、NF1患者骨骼畸形的临床表现

　　NF1病人发生骨骼畸形的机率为10-25%[3]。NF1骨骼发育不良的临床表现多样，包括脊柱侧凸、侧后凸、颈椎病变、脊椎滑脱、骨生长病变、先天性弓形变和假关节形成、骨膜下骨增生、骨皮质变薄、矮短身材和大头畸形、蝶骨翼发育不良等。其他的骨骼畸形还有过度生长、胸廓畸形、膝内外翻、溶骨性破坏、骨硬化症、肋骨融合、髌骨缺如、并指畸形和其他先天性骨骼畸形。

　　1、脊柱畸形

　　NF1最常见的表现是脊柱侧凸，大约影响10-30%的患者[4]。NF1 脊柱侧凸通常以胸弯为主,胸腰弯次之,腰弯和颈胸弯较少。侧凸类型以单弯多见,双大弯次之。临床主要有两种分类方法,按有无脊椎结构性改变可分为2 种类型:即非营养不良性脊柱侧凸和营养不良性脊柱侧凸;结合矢状面形态可分为4 种类型: (1) 矢状面形态无异常; (2) 伴有脊柱前凸; (3) 伴有弧形后凸; (4) 伴有角状后凸[5] 。非营养不良性脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸非常相似,而营养不良性脊柱侧凸有其非常特征性的影像学表现: (1) 肋骨铅笔样改变(最窄部分肋骨宽度小于第二肋最小直径) ; (2) Moe Nash 测量椎体旋转超过7 ; (3) 椎体后缘扇形切迹(弧形顶点到椎体后缘垂线距离在胸椎大于3 mm ,腰椎大于4 mm) ; (4) 椎体前缘扇形切迹; (5) 椎体侧方扇形切迹; (6) 冠状面或矢状面的椎体楔形变; (7) 横突梭形改变; (8) 椎弓根间距增大; (9) 椎间孔扩大。上述改变中以肋骨铅笔样改变、椎体旋转和椎体后缘扇形切迹最常见。营养不良性脊柱侧凸通常发病早、进展快，常累及5个以下的椎体，治疗困难。对于治疗营养不良性脊柱侧凸时常见的并发症包括椎体质软，强度差，病人固定术后侧凸易进展，这都预示NF1病人骨质或骨量不正常。朱锋等[6]对NF1伴营养不良性脊柱侧凸的影像学进行分析认为NF1伴发的营养不良性脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸之间存在有显著的影像学差异。最常见的影像学改变为脊柱短弧形非均匀性改变100 %、脊膜扩大或椎管内膨出100 %、椎体边缘的扇贝形破坏87 %、椎管扩大85 %。

　　2、胫骨假关节或弓形改变

　　NF1假关节常发生于单侧胫骨，发生率大约为3%左右。另外有文献报道NF1患者先天性的弓形变和假关节形成发生率分别为3.5%和2%[7]。NF1患者胫骨典型的前外侧弓形改变容易与其他儿童轻度的胫骨外侧弓形改变鉴别。NF1患儿通常在1岁时开始站立和行走时胫骨明显弓形变。尽管进行了手术干预，如骨移植或带血管蒂的骨移植后，胫骨骨折后较低的愈合能力常在1岁时导致假关节形成。长骨发育不良，主要累及胫骨，通常引起骨折和骨不连，有时需要截肢手术[8]。

　　3、蝶骨发育不良

　　NF1患者颅面部最明显的病变是蝶骨大翼单侧畸形。通常没有症状但可以应用颅骨平片或CT诊断。蝶骨翼骨病变在普通人群相对较少，超过50%病例与NF1相关。发生率占NF1患者3-7%。这些病变有时进展较快，可出现搏动性眼球突出或脑疝，但这样的并发症较少见。NF1患儿伴有蝶骨翼病变的颅骨异常生长也可导致进行性的面部畸形[9]。Alwan等[10]对3377例NF1患者进行统计分析表明蝶骨翼骨病变的发生率与长骨和椎体病变的发生率有强相关性。他们的发现显示NF1患者典型的蝶骨翼病变与椎体和长骨的病变可能存在共同的发病机制。

　　4、其他骨骼发育不良

　　长骨病变在NF1病人的发生率为1-4%，普通人群发生率为1/140000。除了单侧胫骨弓形改变以外，其他长骨，包括桡骨、锁骨已有报道。这些病变可先于确诊的指标如牛奶样咖啡斑前在婴、幼儿期出现。影像学表现包括囊性变、骨硬化、皮质弓形变和变薄。10岁左右出现病理性骨折，通常导致假关节形成[11]。由于治疗后会出现再次骨折，假关节的治疗困难。对于受累肢体由于进行性畸形和废用性萎缩常导致截肢[12]。

　　二、骨量减低或骨质疏松

　　NF1病人骨量减少或骨质疏松的研究起于21世纪初期。2001年，Illes[13]和其合作者对12例NF1伴脊柱畸形的病人腰椎（L1-L4）应用双能X线骨密度仪（DXA，dual-energy X-ray absorptiometry）对骨密度（BMD，bone mineral density）测量，平均年龄19.1岁（7.6岁-42.7岁）。发现这些病人腰椎BMD明显降低，脊柱侧凸的严重程度与腰椎骨密度Z值可能存在负相关，但没有统计学显著性差异。Illes等对12例NF1伴脊柱畸形患者的BMD进行测量的同时，对这些患者进行血清和尿代谢产物实验检查。但实验室检查结果没有显著发现。另外，此研究没有年龄和性别匹配的对照组进行BMD测量。

　　2005年，Lammert等[14]对104例成年NF1患者，女性66例（中位年龄41.5岁，20-80岁）男性38例，中位年龄44岁，20-75岁）的右侧跟骨应用定量超声测量仪（QUS，quantitative ultrasonometry）进行BMD测量发现NF1患者Z值低于预期的正常参考人群。其对照性的参考数据为德国5368健康成人BMD-T值和年龄和性别校正的Z值。另外，NF1患者Z值的分布与正常对照组相比明显降低，表明骨密度下降是NF1患者的普遍特征，而不是仅仅影响一小部分病人的单一问题。在其研究中有2人为运动员，他们有明显增加的Z值，提示NF1患者增加体育锻炼可能明显提高BMD，从而增强治疗的效果。对于NF1伴脊柱侧凸的需要手术治疗病人，BMD降低可能更明显。根据年龄和性别矫正后，NF1伴脊柱侧凸且需要手术患者BMD-T值明显低于不需要手术的患者，且有统计学显著差异。这些病人均有严重的脊柱侧凸，术前Cobb角大于50度，属于营养不良性脊柱侧凸。33例NF1患者伴有脊柱侧凸不需要手术治疗，与60例NF1不伴有脊柱侧凸的患者BMD-Z值大致相当。Kuorilehto等[15]对35例NF1病人和26例正常人对行对比研究。全部的正常对照组和26例NF1患者大于20岁。在超过20岁的NF1患者中男14例，女12例，其中7例为绝经前患者。轻度胸椎脊柱侧凸病人占34.3%（12/35）。1例病人进行了脊柱侧凸矫形手术。2例脊柱侧凸患者小于20岁。本研究结果表明NF1男性和女性患者BMD和骨矿含量（BMC，bone mineral content)均显著降低。与对照组相比，NF1患者骨质疏松和骨量减少的发生率明显增加。NF1患者最低的局部BMD集中于身体的负重区，在对照组没有这种情况出现。NF1患者的生理活动和病史不能对BMD和BMC下降做出合理解释。这些结果提示NF1患者骨骼疾病的病理机制可能涉及骨骼系统发育障碍和骨骼结构维持损害。但本研究没有小于20岁的正常对照组人群。

　　2006年，Lammert等[16]对55例NF1患者和58例健康对照组的血清25-羟维生素D和皮肤神经纤维瘤的数量进行研究发现，NF1病人血清25-羟维生素D值明显低于正常对照组，且有统计学意义。NF1患者血清25-羟维生素D的含量的降低可能导致BMD降低。

　　2007年，Stevenson等[17]对84例NF1儿童和青少年患者（5-18岁）和293例正常对照（3-21岁）进行对比研究发现，NF1患者髋、股骨颈、腰椎和全身骨密度均有明显下降，且有统计学意义。NF1伴有或不伴有骨骼畸形的患者骨密度比对照组显著下降，但伴有骨骼畸形的病人下降更明显。NF1患者分成伴有骨骼畸形和不伴有骨骼畸形组。NF1不伴有骨骼畸形组患者与对照组相比BMD显著降低。在伴与不伴骨骼畸形两组间BMD没有统计学差异。此研究测量青少年NF1患者的骨密度，预示其发育至成人时，容易出现骨质疏松和骨折。尽管NF1基因灭活导致骨密度下降，但作为修饰因子的其他基因可能与体细胞突变一起引发局灶性骨骼畸形的出现。另外，如果没有在骨骼畸形出现前的前瞻性研究资料，很难确定是否骨骼畸形引起BMD下降还是BMD下降引发骨骼畸形。如果下降的BMD增加局部骨骼畸形的风险，临床医生应对这些病人进行早期干预。然而，很可能由于脊柱侧凸或长骨发育不良引起患者运动下降而导致骨密度降低。所以进一步的研究应用注意单倍体缺乏的NF1患者成骨细胞和破骨细胞的生物学功能和调节其功能的信号通路变化。Dulai等[18]应用DXA对23例NF1不伴有骨骼畸形的儿童和青少年患者（5-18岁）BMD进行了测量，测量部位包括全身骨密度，腰椎和股骨近端。QUS测量双跟骨宽带超声衰减。结果表明各组的平均BMD年龄与性别匹配的Z值均低于正常。平均跟骨宽带超声衰减Z值也显著低于正常。表明NF1不伴有骨骼畸形的患儿有骨量减少的趋势。Yilmaz等[19]对31例NF1儿童（3.1-18岁）应用DXA测量腰椎、全身、股骨近端和前臂的BMD。11例患者有骨骼畸形，包括5例轻度侧凸的患者。结果表明NF1患儿腰椎和股骨近端显著降低，特别是伴有骨骼畸形的患者BMD下降明显。但NF1儿童没有明显的全身BMD降低。另外，此研究没有年龄和性别相匹配的对照组。

　　2008年，Brunetti-Pierri等[20]应用DXA分析73例非选择性NF1患者，男26例，女47例，主要是儿童和青少年（平均年龄：16.6岁，2.8-58.9岁）。测量参数包括BMC、骨面积、BMD（全身、腰椎、粗隆和股骨颈）。对于低骨量组，应用维生素D和钙治疗后测量钙、磷代谢、骨转化、骨密度。结果发现平均腰椎BMD、全身骨矿含量与对照组相比，均显著降低，且有统计学意义。54例小于20岁的NF1患者校正的BMC-Z值明显低于正常。NF1患者骨样本组织学分析显示NF1患者由于松质骨减少骨的微结构明显改变。本研究结果提示可能由于神经纤维瘤蛋白功能缺失而出现全身性的骨代谢障碍。

　　2009年，Tucker等[21]对72例NF1成人患者BMD、18项骨代谢指标和骨折病史进行研究。大于10%的NF1患者18项骨代谢指标中的8项超出正常参照值。56%的NF1患者血清25-（OH）维生素D浓度降低。34%NF1患者血清PTH浓度增加，50%的患者尿中脱氧吡啶诺林交联产物浓度增加。NF1患者平均血清25-（OH）维生素D浓度低于正常对照组，且有统计学意义。36例NF1患者（50%）有骨量减少，14例（19%）NF1患者有骨质疏松。NF1患者高血清PTH浓度、高血钙浓度和高血清抗酒石酸磷酸盐浓度与BMD降低有关。男性NF1患者更易出现BMD降低。NF1病人病理性骨折的发生率明显增加。其研究结果表明NF1骨代谢异常。

　　2010年，Seitz等[22]对14例成年NF1患者与年龄和性别均匹配的对照组进行临床评估。结果显示NF1患者血清25-（OH）-VD3与BMD均低于对照组。组织形态学分析并没有提示NF1患者骨组织活检标本松质骨体积降低，但类骨质容积和成骨细胞与破骨细胞数量显著增加。另外，qBEI（quantitative backscattered electron imaging，qBEI)分析显示NF1患者骨活检标本钙含量明显下降。此研究结果表明NF1患者血清25-（OH）-VD3降低促进NF1患者骨骼病变发生。明显类骨质的堆积，表明NF1患者伴有高的骨转换率，提示骨基质矿化障碍可能影响NF1患者BMD。