肝内胆管癌是胆管恶性肿瘤，发病日益增多。由于对其危险因素的了解才刚开始，所以对该病的认识并不多。有关肝内胆管癌的文献多来自于个肝胆中心的病例报道。但是没有专业的研究，病例报道也多在100例以下。再加上这一少见疾病的分类和分期不明确，使得该病难以阐述。该病治疗主要是外科干预，但是目前在改善疾病的预后和治疗方面尚未有多大进展。本文复习了外科医生需要注意的关于肝内胆管癌最近的知识和研究发现，以利于更好地治疗本病。濮阳市油田总医院普外科张旋

　　分类

　　根据基本定义，肝内胆管癌（ICC）起自肝内胆管的上皮细胞，占胆管癌的10%。起自肝外胆管的上皮细胞的胆管癌占胆管癌的90%，称为肝外胆管癌(ECC)，主要发生于肝总管分叉处1。这一定义比较明确，但也有不同中心提出了其他的定义和分类方法。这就使该病的定义和分类比较扎乱。组织学上将位于肝外胆管的胆管癌归类于胆道癌，而位于肝内的胆管癌属于原发性肝癌。后来认为后者为胆管癌。晚近，胆管癌的定义被进一步扩大，包括所有起自胆管上皮细胞的恶性肿瘤，而不管其部位。然后，根据肿瘤的部位再将胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。根据再肝脏中的部位，肝内胆管癌属于“外周性”；而根据其形态学生长特点则属于“肿块性”。对肝内胆管癌的描述相对较晚，最早的报道分别是19世纪70年代的个案报道和80年代的多病例报道2，3。由于定义不确切，加上报道的病例较少，使得目前对肝内胆管癌的分类没有达成一致。

　　肝外胆管癌可以再分为门脉部，外周性，远端和弥散性肝外胆管癌4，5。门脉部肝外胆管癌，也称为“Klatskin 癌”，是位于肝总管分叉处的肿瘤。“门脉周围胆管癌”是指位于肝总管部位及肝总管分叉周围一，二级分支部位的肿瘤。对周围性胆管癌的远端的界定没有统一意见。有人认为胆道进入十二指肠第一段后缘的部位为对周围性胆管癌的远端，也有将胆囊管汇入胆总管部位作为周围性胆管癌的远端。很多文献并没有考虑“周围性”的定义，而有读者自己总结。更容易混乱的是肝内和肝外胆管癌都应用了“门脉部”，“外周性”，“Klatskin 癌”的分类。目前大部分关于肝内胆管癌的文献都应用国际肿瘤分类，第三期（ICD-O-3）。这里分类法中，ICC(C22.1)和ECC(C24.0)都含有Klatskin 癌(8162/3)这一亚型6，7。图1是目前应用的各种解剖学分类。

　　除了解剖学分类外，有学者根据形态学和组织学特点对ICC进行分类。这就产生了其他的一些分类术语,如结节性，肿块性，弥漫性，坏死性，息肉状，乳头状，外生性和浸润性8。最近，日本肝癌研究组提出根据肿瘤浸润情况，分为肿块型，胆管周围浸润型和胆管内生长型（图2）9。肿块型对应于以前的结节性和外生性；胆管周围浸润型对应于以前的浸润性和坏死性；胆管内生长型则对应于息肉状，乳头状两个亚型。

　　图1.对于胆管癌的命名法相互交错。根据胆道系统的解剖部位，这一恶性肿瘤有几种不同的分类方法。这几种分类方法之间又有相互重叠。

　　流行病学

　　在很多流行病学资料中，胆管癌和其他原发性肝癌一起归类为“肝胆肿瘤”。按照这一分类方法，肝胆肿瘤是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大常见转移肿瘤。2002年报道全球发病626000人，死亡598000人。80%的病例发生在亚洲和非洲等发展中国家，其中55%在中国。10在美国，2008年估计有18410人被确诊为原发性肝癌和肝内胆管癌。用2000年到2004年的SEER数据，总年龄调整发病率为6.2/10万。虽然美国很多肿瘤的发病率和死亡率都在降低，但是1995年-2004年肝脏和胆道肿瘤是所有肿瘤中死亡率升高最快者，其发病率的升高居第二位。11 其中大部分是原发性肝细胞癌，但是估计有15%-20%为ICC12。

　　全球的资料显示ICC的发病率和死亡率在上升，并且具有很大的地区差异。Patel13分析了WHO关于22个国家的ICC研究资料，其中有19个国家ICC死亡率上升。其中既有发达国家，也有发展中国家。增长最快的国家和地区有美国，大洋洲和西欧。有三个国家（前捷克斯洛伐克，挪威，以色列）死亡率增长不明显，获得的数据都不足8年。同时发现在这19个ICC死亡率明显增加的国家中，有13个国家其男性死亡率高于女性。有趣的是，在这一研究中发现ECC的死亡率降低了。Khan14等对WHO的数据分析提示所有国家ICC的死亡率都上升了，尤其是澳大利亚，苏格兰，英格兰，和美国上升最快。对苏格兰的一项研究显示ICC的男女死亡率都增长了8倍。15在英格兰，ICC的死亡率增长了15倍，超过原发性肝细胞肝癌，成为原发性肝癌的主要死因。16

　　简写和缩写

　　AJCC        美国癌症协会

　　CA19-9      肿瘤抗原19-9

　　ECC         肝外胆管癌

　　HCC         肝细胞癌

　　ICC          肝内胆管癌        

　　OR          相对比

　　SEER         监督，流行病学，和最终结局

　　美国的几项研究，应用1975年到1999年的SEER资料，证实ICC发病率上升165%，并且有明显的种族和性别差异。17-19在2864确诊病例中，发病率从0.32/10万上升到0.85/10万，这种变化主要花生在1985年以后。这一阶段，高加索人和非洲美国人的年龄调整发病率很接近，而亚洲人的发病率是以上人群的两倍。各年龄组的ICC发病率均升高，尤以高龄组明显。65岁以上亚洲人的发病率从13.5/10万上升至7.88/10万。17各种族中，ICC的发病率男性高于女性，而且男性发病增长率也高于女性。17-19同期美国ECC的发病率下降14%。20

　　有学者认为ICC发病率升高及时准确的上报，错误分类减少，显微技术和影像学诊断技术的改进有关。长时间多国的多项研究显示，ICC的发病率和死亡率均持续上升。因此，不能将ICC发病率上升仅仅归因于准确的上报。13-15，17

　　危险因素

　　目前报道较多的胆管癌危险因素有很多，但是绝大多数ICC患者并未暴露于这些危险因素。21原发性坏死性胆管炎，合并溃疡性结肠炎是最确切的危险因素之一。原发性坏死性胆管炎病人发生胆管癌的累积年危险性未1.5%；10%-20%的患者会发展为胆管癌。21-22纤维性多囊肝，包括胆总管囊肿，卡罗利综合征（先天性肝内胆管扩张症），先天性肝纤维变性也是较为确切的几个危险因素。23-25在亚洲，肝吸虫也是胆管癌的高发因素。麝猫后睾吸虫（发现于泰国，老挝，柬埔寨）和华支睾吸虫（主要流行于中国，朝鲜，台湾，日本和越南）也是ICC的危险因素。26，27其他的危险因素还包括肝石病，二氧化钍（应用于1931年到19世纪50年代的造影剂），林奇综合症Ⅱ，胆管乳头状瘤病。28大多数危险因素可能与反复性或广泛性胆管炎有关。但是，这些危险因素大多是在ICC和ECC明确分类前提出的，所以他们主要影响哪种疾病尚不明确。

　　美国和丹麦进行的大宗病例数据研究，将原有危险因素进行分类，并且提出ICC的多个新的危险因素。在至少两项研究中提到的显著危险因素有：胆管炎，胆石症，胆总管石病，酒精性肝病，非特异性肝硬化，丙型肝炎，糖尿病，炎症性肠病和吸烟。29-31这些危险因素的OR95%置信区间列于表3。Shaib和他的同事进行了最早的研究。他们应用SEER和医疗数据，以625个ICC患者和90834人对照进行配对研究。在原有危险因素的基础上，这项研究证实胆汁郁积（OR6.7）和HIV(OR5.9)是ICC的危险因素。此后，Welzel等也用SEER和医疗数据，以549个ICC患者和535个ECC患者与102782无瘤对照人群进行配对研究。在原有危险因素的基础上，提出了新的危险因素有：胆管囊肿（OR36.9）,胆汁性肝硬化（OR19.8），胆囊炎（OR8.5），胆囊切除术（OR5.4），非酒精性肝病(OR3.0)，甲状腺毒症(OR1.5)，十二指肠溃疡(OR3.4)，慢性胰腺炎（OR5.9）,肥胖。此项研究还发现，如果将炎症性肠病分为溃疡性结肠炎和Chron病，则溃疡性结肠炎仅与ICC有关；而Chron病仅与ECC有关。Welzel等的另一项研究，用丹麦的人口学资料，将764个ICC患者和3056人对照进行配对研究，进一步证实了以上很多危险因素；但是在丹麦的队列研究中，肥胖，糖尿病和胆囊切除术与ICC无显著关联。32-34其中意大利的研究证实丙型肝炎为ICC的危险因素。34这些研究提出了可能引起ICC发病率上升的几项新的危险因素和相关因素。

　　虽然由这些危险因素致癌的机制尚未完全阐明，但这方面的研究正在取得不断的进步。乙肝“Ⅹ”号基因异常可能与胆管癌的发生有关。35，36在胆管癌细胞株中，由乙肝“Ⅹ”号基因引起的人端粒酶逆转录酶的激活被认为是肝细胞癌和胆管癌的发病机制。36应用重组乙肝病毒质粒转染胆管癌细胞的实验模型大大促进了对丙型肝炎在ICC作用机制的理解。37有报道认为，抑癌基因P53的失活在胆管癌的发生中起重要作用。但合并原发性坏死性胆管炎的胆管癌是一例外，表现为P53的过度表达。38，39结果，小样本的ICC患者（n=25）的微点阵分析证明：与正常胆管上皮相比，ICC患者的52号基因为正调节，而421号基因为负调节。该研究同时证实30号基因与淋巴侵犯有关。40为了进一步证实ICC的病因和危险因素的相关分子机制，需要有大样本的关于分子机制的研究。

　　诊断

　　在大部分临床医生看来，胆管癌的特征性表现为黄疸，但是这只是进展期ECC的表现。而ICC作为胆管癌的一个亚型，即使进展期，通常没有症状。临床诊断多是通过影像学检查或肝酶的异常而意外地得到的。ICC的症状有腹痛和非特异性症状，如虚弱，乏力，体重减轻等。41-45162例病例研究提示，最常见的三大症状分别是：腹痛（85%），贫血（81.5%）体重减轻（77.8%）。42黄疸的发生率为0%-28%，因此，ICC被认为是“无黄疸肝内肿瘤”。42-44，46

　　现有文献提到的诊断胆管癌的各种影像学方法包括：超声，CT扫描，MRI,MRI胆管显影，CT胆管显影，ERCP和内镜超声。28如前所述，ICC很少出现黄疸，大部分患者都是通过超声，CT扫描或MRI诊断的。41，46ICC患者肝外胆道很少受累，所以不提倡使用复杂的检查如ERCP，MRI胆管显影，CT胆管显影来评价胆道系统，除非是中央性肿块压迫胆管。

　　ICC诊断没有特异性的血液学检查。目前有用肝功能检查，血清肿瘤标记物如CA19-9，CEA,AFP来辅助诊断。有研究提示ICC患者的转氨酶，碱性磷酸酶和胆汁酸均低于ECC患者。43肿瘤标记物中，CA19-9的应用最多。CA19-9升高并不是胆管癌的特异病征，因为在胆管炎，酒精性肝病和其他恶性肿瘤（如胰腺，肠道和胃）也有CA19-9升高。47在胆管癌中，CA19-9的敏感性胃89%,特异性为86%，但是合并有原发性坏死性胆管炎者其敏感性为53%。48，49CA19-9升高极度升高可能提示肿瘤无法切除。50Paik等44复习了97例ICC病例，CA19-9升高占28.9%,而CEA升高仅占3.1%。

　　肝脏肿块的鉴别诊断包括原发性肝癌（如肝细胞癌和ICC）和转移性肝癌（尤其是结直肠来源者）。如果病史和肿瘤标记物无法鉴别，则可以采用结肠镜，食管胃十二指肠镜，胸部CT扫描，PET扫描等来排除肝外原发性腺癌。经皮肝穿刺可用于明确诊断，但仍然很难与具有胆管细胞特征的转移性腺癌和肝细胞癌鉴别。经皮肝穿刺检查是有创性检查，有出血，气胸，肿瘤种植等危险。虽然没有ICC穿刺种植播散的相关研究，但现有研究报道肝细胞癌经皮穿刺有1%-5%出现肿瘤种植。51-55如果影像学检查，实验室检查和经皮穿刺检查均不能确诊，有时需要开腹明确诊断。

　　分期

　　如前所述，胆管癌的分类一直以来是一个不断发展，有时甚至是令人困惑的问题。现在，尽管ECC使用完全独立的分级标准56， AJCC将ICC归为原发性肝癌相同的分期标准（表1）。胆管癌是唯一具有完全不同亚型分期系统的恶性肿瘤。2000年，Okabayashi41等建议肿块型ICC使用一种新的分级系统。他们认为这种分级系统使用更为方便，并且能够预测手术切除后生存率的差异。这一分级系统（表2）与AJCC的分级相似，但是第三期只有两个亚分期，而不是三个。目前国际癌症机构，国际癌症注册协会，癌症委员会以及AJCC都在使用AJCC分期系统。美国肝胆胰协会联合其它组织试图重新建立分级系统，并希望把胆管细胞癌从肝细胞癌中分离出去。

　　肝脏AJCC分期系统（包括肝内胆管）

　　类别                              定义

　　原发灶（T）

　　TX                未找到原发灶

　　T0                 原发灶不明显

　　T1                 实体瘤无血管侵犯

　　T2                 实体瘤有血管侵犯或多发瘤，每个肿瘤直径小于5cm

　　T3                 直径大于5cm的多发瘤或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉主干

　　T4                 肿瘤侵犯胆囊意外的临近器官或脏层腹膜穿孔

　　区域淋巴结（N）

　　NX                 无法评价区域淋巴结

　　N0                 无区域淋巴结转移

　　N1                 有区域淋巴结转移

　　远处转移（M）

　　MX                无法评价有无转移

　　M0                 无远处转移

　　M1                 有远处转移

　　分期

　　Ⅰ                 T1N0M0

　　Ⅱ                 T2N0M0

　　ⅢA                T3N0M0

　　ⅢB                T4N0M0

　　ⅢC                任何TN1M0

　　Ⅳ                 任何T任何NM1

　　Okabayashi推荐的肿块型ICC分期系统，2000

　　分期                      定义

　　Ⅰ                 实体瘤无血管侵犯

　　Ⅱ                 实体瘤有血管侵犯

　　ⅢA                多发肿瘤有或无血管侵犯

　　ⅢB                任何肿瘤有区域淋巴结转移

　　Ⅳ                  任何肿瘤有远处转移

　　治疗与预后

　　世界卫生组织进行的多次研究的资料显示，全球ICC死亡率一直在上升。13，28 US-SEER早期的研究也表明了这一倾向。57来自这一资料的最近的研究表明，和过去二十年相比，最近十年（1992―2003）的生存率有所改善。但是尽管影像学、诊断、及外科技术有所进步，这一疾病5年生存率整体上只有19.7%，中位生存期为22个月。58

　　现在肝段切除术是唯一可以治愈胆管细胞癌的治疗方法，但是由于大多数病人处于进展期，切除率存在较大差异（18%―70%）。在一些手术成功的病例报道中，一年生存率为35%―86%，三年生存率为20%―51.8%，五年生存率为20.5%―40%。五年无病生存率也各不相同，在2%―41%之间。胆管细胞癌切除术后中位生存时间为12到37.4个月。41-46，59-67以上数据在表3中列出。其中有几项研究报道围手术期死亡率为2%―5%。41，42，45

　　由于大多数胆管癌病例数量有限，所以很少有关于手术切除和分期预后与非手术治疗比较的研究。根据现有研究，ICC患者只要存在手术切除的可能，都应该建议外科治疗，而不管分期如何。DeOliveira43等强调实行完整切除术的重要性，他们对44例ICC患者实行完整切除手术，五年生存率为63%，中位生存时间为80个月。Nakeeb等46也证实手术切除是有利的。实行手术的病人五年生存率是44%，中位生存时间是22个月，而未实行手术者五年生存率和中位生存时间分别为23%和7个月。Okabayashi等41利用他们的分级系统，报道了不同分级患者的3年生存率：Ⅰ，74%；Ⅱ，48%；ⅢA,18%；ⅢB，7%；中位生存时间：Ⅱ，26.2个月；ⅢA，16.8个月；ⅢB，11.2个月。

　　有两项以上研究指示预后较差的因素包括：淋巴结阳性，肿瘤切除边缘阳性，多发结节，血管侵犯以及巨大肿瘤。而仅在一项研究中指出的预后较差的因素包括：毛细血管侵犯，肿瘤组织类型，肿瘤扩散类型，T分级过高，两叶病变，mucobilia，左侧侵犯，以及CA 19-9过高。42，44，45，61-65陈与其同事42也报道了具有肝内胆管结石的病人具有较高的手术切除率，乳头状癌发病率和术后并发症，但是生存率和没有肝内胆管结石的病人相比并没有差别。这些影响预后的因素在表4中列出。一项33例病例研究中，12.4个月的复发率为61%，肝脏是最常见的复发部位，其次为肺，淋巴结和骨骼。65，66

　　有两项研究将胆管细胞癌划分成两个亚型，并比较了这两个亚型预后。Shimada65等将胆管细胞癌划分成肿块型和肿块周围导管浸润型，后者除有明确的肿块外，还有门静脉蒂和胆管浸润。肿块周围导管浸润型更容易出现黄疸、胆管侵犯，门静脉侵犯、淋巴结侵犯以及手术切缘瘤细胞阳性。在该项研究的74个病人中，肿块型ICC与肿块周围导管浸润型ICC相比，局部复发率要低（76.1%比92.9%），中位生存时间也明显要好（32个月比22个月）。Aishima等68将87例ICC患者分为门脉型和周围型，结果发现门脉型ICC更容易发生周围神经侵犯，淋巴结转移和肝外复发；而周围型ICC预后明显较好。周围型ICC的一年，三年和五年生存率分别为88%，72%和60%；而门脉型ICC分别为66%，41%和36%。

　　肝移植治疗ICC的研究有两项。Pichlmayr等67报道了50例患者，其中32例施行切除手术，中位生存期为12.8个月；另18例施行肝移植，中位生存期为5个月。在另一项研究中。Casavilla等64实施了34例肝切除术及20例肝移植术，发现多发肿瘤、肝两叶病变、TNM分级过高等因素预后不良。如果没有这些因素，1年，3年，5年生存率分别为74%、64%、62%。目前，肝内外胆管癌的肝移植治疗仅仅用于临床试验，并且需要多学科综合治疗。

　　   ICC全身化学效果较差。术后辅助治疗并没有循证医学证据，并且临床试验结果不推荐使用。28，69Glimelius70对90名胰腺癌或胆管癌的患者进行前瞻性随机试验证明：与最好的支持治疗相比，对进展期患者化疗可以提高生存率及生活质量。但是接受持续5-FU和甲酰四氢叶酸（用或不用依托泊苷取决于身体状况）治疗的一组中位生存期仅为6个月。

　　在化疗药中，研究最多的是5-FU单药或联合其他药物使用，有效率在0％～40％不等。5-FU联合顺铂、盐酸表柔比星效果最好，中位生存期为11个月。然而，另一项使用同样联合用药的要就显示，有效率仅10%，中位生存期仅5个月。吉西他滨对胆管癌治疗有效率为８％～６０％，中位生存期为６.３～１６个月。与单药治疗相比，吉西他滨联合顺铂及奥沙利铂并不能提高有效率。单独或者联合用药无效或有效率很低的化疗药有：紫杉醇、多西紫杉醇、依立替康和卡培他滨。由于病例数较少（最多的一组试验仅42人），且包括多种肿瘤（ICC、ECC 胆囊癌及胰腺癌），所以很难做出明确的结论。69我们需要更多的有关ICC研究，尤其是对照试验，集中于吉西他滨以及吉西他滨与，5―FU、顺铂、盐酸表柔比星联合用药。

　　经动脉的化疗栓塞的应用于ICC的几个小样本的非对照试验显示，中位生存期为12到26个月。71-76这些试验总结在表格5中。还没有证据证明放疗对ICC有效。一项50例肝门周围胆管癌的前瞻性研究显示，辅助放疗不影响生存期和生活质量。77要将化疗或放疗应用于ICC病人，需要更进一步的研究。

　　研究展望

　　总之，对于临床内外科医生，ICC做为恶性肿瘤越来越受到重视。几十年来，ICC的发病率持续稳定上升。近来认识的的危险因素，如病毒性肝炎，慢性肝病和脂肪肝，可能对ICC的发病起到一定作用。过去的十年里，由于丙肝流行引起的HCC发病率不断上升。由病毒性肝炎和代谢相关性肝病一起的ICC可能会发生同样的现象。78对于初诊护理医师和消化科医生来说，对该病准确的诊断和评估显得尤为重要，因为这会影响到外科医生的处理。虽然筛查的价值有待证实，但胃肠病医生和肝病医生经常筛查病毒性肝炎患者中的HCC。在筛查中一旦发现肝脏肿块，就应该考虑ICC和HCC等鉴别诊断。19，80肿瘤标记物（尤其是CA19-9）和经皮肝穿刺可能有利于两者的鉴别诊断。但是有些患者需手术探查来明确诊断。ICC还需与ECC和肝脏转移癌鉴别，因为它们的治疗明显不同。一旦做出ICC诊断，需要评价有无肝外转移，并决定能否手术。如果没有转移，适合于外科治疗的ICC患者应该尽快施行手术，并确保有足够的切缘。同样还要考虑淋巴结清扫。将来，标准的定义，分类，以及ICC专门的分期系统将使我们评价治疗更为方便。